３９．ＤＮＡの発見

　フリードリッヒ・ミーシャー（図３９－１）の父親はスイスのバーゼル医科大学解剖学・生理学の教授でした。ミーシャーは父の跡を継いでバーゼル医科大学を卒業し、耳鼻科の医師になるトレーニングをはじめましたが、子供の頃からの難聴のせいで診察はうまくいきませんでした。また彼自身はもともとそんなに医師への興味はなく、むしろ生命現象の科学的解明に強い関心を抱いていたので、ドイツのチュービンゲン大学ホッペ＝ザイラー教授の下で１８６８年から生理学の研究をはじめました。
　ミーシャーは当時としては遺伝学は全くの畑違いなので勉強していなかったと思いますが、１８６６年にはメンデルが遺伝の法則を発表しており、また同じ年にエルンスト・ヘッケルは遺伝情報が核にあるという説を発表していました。後者はおそらくミーシャーも知っていたと思われます。

図３９－１　フリードリッヒ・ミーシャー（１８４４－１８９５）

　ミーシャーは当初から生命現象を化学によって解明しようという目的で、生化学の創始者であるホッペ＝ザイラーを師に選んだのです。ホッペ＝ザイラーの研究室は中世からあるホーエンチュービンゲン城を改装した場所にあり、図３９－２はミーシャーの研究室の有名な写真です（１）。この部屋は中世には厨房として使われていたそうです。現在のお城は博物館となっており、観光客にも対応しているそうです。

図３９－２　ミーシャーの研究室

　寒々とした研究室の様子ですが、生体試料の研究には部屋が寒い方が蛋白質などの腐敗・変質が遅いので好適だと言えます。しかし人間の健康には適していないわけで、一説によれば、このような部屋で研究を続けたために肺結核となり早死にしたとも言われています。

　ミーシャーはまず細胞の化学組成を解明しようと考えました。選んだ細胞はシンプルな球形で、遊離細胞であるリンパ球です（図３９－３、筆者が撮影）。最初はリンパ球を実験動物のリンパ節やヒトの血液から採取しようとしましたが、採取できる量が少なすぎたため、ホッペ＝ザイラーの助言に従って、患者の膿（うみ）から採取することにしました。現在では膿を見たことがない人もいるかもしれませんが、当時は消毒もいいかげんで、負傷者や手術した患者の包帯から大量の膿がとれたので、実験は軌道に乗りました。

図３９－２　リンパ球　ギムザ染色標本

　膿というのは、傷はすぐ消毒するのが当たり前の見たことがない人もいるかもしれませんが、生体防御反応のひとつで、細菌を殺すために出動した白血球やリンパ球およびそれらの崩壊産物が主成分です。

ミーシャーの実験プロトコルは次のようなものでした。

１：　当時 "核" の未知タンパク質が遺伝物質ではないかというヘッケルらの考えがあったので、ミーシャーはまずこのアイデアが正しいかどうか検討することを目的として、"核" と "細胞質" の分離を試みました。

試行錯誤の結果、ブタの胃の抽出物に含まれるペプシンというタンパク質分解酵素を含む液に、膿の細胞を数時間浸しておくと、細胞が溶けて核が分離できることがわかりました。ペプシンはあの細胞説で有名なテオドール・シュワンが１８３６年に発見していました。

２：　こうして得られた核を弱いアルカリで処理し、抽出した物質の溶液に酸を加えると、未知物質の沈殿が生じることを見つけました。同じような物は肝臓、睾丸、酵母、鳥の赤血球からも抽出可能でした（哺乳類の赤血球には核がない）。ミーシャーはこの物質が、それまで知られていたどのタンパク質とも異なることを確かめ、ヌクレインと命名して１８６９年に学会で発表しました。論文出版は１８７１年です（２）。

　このヌクレインが、現在の知識に照らせばまさしくＤＮＡだったわけです。論文（２）はホッペ＝ザイラーが出版する雑誌に投稿されましたが、ホッペ＝ザイラーは１年間かけて、自分ですべて追試した上で掲載を許可しました。当時としてはタンパク質にリン酸が多量に含まれていたり、タンパク質が強い酸性だったりすることがなかなか信じてもらえなかったわれです。そのくらい異常で重要な意味のありそうな論文だと、ホッペ＝ザイラーも感じていたと思われます。

３：　彼はヌクレインの元素分析を行ない、通常タンパク質が含む炭素、水素、酸素、窒素以外にリンを含むことを明らかにしました。ミーシャーはヌクレインの成分に多量のリン酸が含まれることから、ひょっとするとこれはタンパク質ではないかもしれないとは考えていたようです。

　その後ミーシャーはバーゼル医科大学の生理学の教授となってヌクレインの研究を続けましたが、講義は苦手でしたし、研究環境としてはあまり良くなかったようです。さらに彼のヌクレインのサンプルは単に普通のタンパク質に無機リンが混入しただけだろう、という批判にはっきり答えられなかったため、しだいに忘れられそうになっていました。しかしそれでもミーシャーはこつこつとヌクレインの精製法の改良を続け、材料として理想的な鮭の精子から、かなり純粋な段階にまで精製することに成功しました。
　細胞の染色法やミトコンドリアの発見で知られているリヒャルト・アルトマン（３、図３９－４）は、タンパク質をほとんど含まない画分にヌクレインが存在することを確かめ、ヌクレインを核酸 (nucleic acid) と改名することを提唱し、この物質がタンパク質とは異なることをアピールしました。ヌクレイン＝核酸の精製法の進展はミーシャーの死後、シュミーデベルクによって論文にまとめられています（４）。
　ミーシャーやアルトマンらは核酸をバラエティーのない固定した構造の物質と考えていたので、大きなバラエティーが必要な遺伝子の担い手としては不適切だと考えざるを得ませんでした。しかしいろいろな時代的制約などによる限界がありましたが、もちろんミーシャーやアルトマンと共同研究者達こそがＤＮＡの発見者であり、彼らの萌芽的研究から２０世紀の輝かしい分子生物学の歴史が誕生したことに疑いの余地はありません。ミーシャーの業績は Ralf Dahm によってまとめられています（５）。

図３９－４　リヒャルト・アルトマン

　アルトマンは４８才で死亡したことになっていますが、それにしては写真の感じが老人すぎるように思われます。生誕または死去の年齢か、写真かのどちらかに誤りがあるのかもしれませんが、調査してもわかりませんでした。
 ミーシャーにはヌクレインの精製以外にもうひとつの業績があります。それは鮭の精子からプロタミンを発見し、精製したことです（６）。プロタミンは塩基性のタンパク質で、ヌクレインの酸性を中和する役割が考えられました。現在から見ても、核の基本的な構成要素であるヌクレオソームは核酸とヒストン（またはプロタミン）の複合体であり、重要な知見であると言えます。精子の場合プロタミンがヒストンに代わってＤＮＡの３次元構造に深く関わっています（７）。

図３９－５　鮭精子から精製されたＤＮＡ

　鮭の精子から採取されたＤＮＡは現在でもよく研究用に使用されます（図３９－５）。精製されたＤＮＡは白い繊維状のもので、使うときはピンセットで一部を引き裂いて使います。
　スイスのバーゼルにはミーシャーの名を冠した ”Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research” が１９７０年に設立され、現在も活発に活動しています（８）。またチュービンゲンのマックス・プランク研究所には Laboratory of Friedrich Miescher があります（９）。

参照

１）DNA from beginning. Friedrich Miescher (1844-1895)
https://www.fmi.ch/members/marilyn.vaccaro/ewww/index2.html
２）Miescher F. Uber die chemische Zusammensetzung der Eiterzellen. Med.-Chem.
Unters. vol. 4, pp. 441-460 (1871)
３）渋めのダージリンはいかが　やぶにらみ生物論７７：　ミトコンドリア
https://morph.way-nifty.com/grey/2017/06/post-7bf2.html
４）Schmiedeberg O., and Miescher F., Physiologisch-chemische Untersuchungen uber die Lachsmilch. Arch. Exp. Pathol. Pharm. vol. 37, pp. 100-155 (1896)
５）Ralf Darm, Friedrich Miescher and the discovery of DNA. Develop. Biol. vol. 278, pp. 274-288 (2005)
６） Miescher F. Das Protamin - Eine neue organische Basis aus den Samenfaden des Rheinlachses. Ber. Dtsch. Chem. Ges. vol. 7, pp. 376 (1874)
７）Wikipedia: Protamine, https://en.wikipedia.org/wiki/Protamine
８）Novartis International AG., Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research.
https://www.fmi.ch/
９）The Friedrich Miescher Laboratory, a research institute of the Max Planck Society
http://www.fml.tuebingen.mpg.de/