生物学茶話＠渋めのダージリンはいかが１０４： 脳のはじまり１

さまざまな動物門のなかで海綿動物だけは脳・神経系をもっていません。彼らは心臓血管系などの臓器ももっていないので最も原始的な多細胞生物のグループだと考えられています。ただ彼らもカンブリア紀あるいはそれ以前から何億年もかけて、それなりに進化しているので原始的という言葉は適切ではないかもしれません。おそらく私達には想像もつかないような生き方を創造して、現代でも繁栄しているのでしょう（１）。

現在生きている動物のグループで、最もシンプルな神経系をもっているのは刺胞動物門（ヒドラ・クラゲ・イソギンチャク）と有櫛動物門（クシクラゲ）の生物です。最もシンプルとは言っても、何度も言うように彼らもカンブリア紀あるいはそれ以前から何億年もかけて進化しているので、それなりに必要十分な神経系なのでしょう。ヒドラの触手と私達の手とどちらが器用かというと一概には言えないかもしれません。そもそも彼らの触手には毒針が装備されていて、触るだけでエサが麻痺して食べられるのを待つだけになるのです（２）。弓矢や鉄砲を使わないとエサがとれなかった私達より素晴らしいと思います。

図１はヒドラの神経を神経特異的に存在する ＲＦａｍｉｄｅ ｐｅｐｔｉｄｅ （３）の免疫染色で可視化したものです（４－６）。ヒドラの神経細胞は口の周囲に特に密集しています（図１Ｂ、Ｃ）。触手の動きと連携してエサをとることが最も神経系の重要な役割なのでしょう。おそらく周口神経環（図１Ｂ）が口と触手の動きを統合しているのでしょう。小泉らはこれを中枢神経系としています（６）。刺胞動物や有櫛動物には、まだ脳らしき臓器は存在しません。胴体にも神経細胞は存在し、しっかり連絡もしているようですが、口の周囲に比べると数は少ないようです（図１Ｄ）。

図２はクラゲの場合ですが、これも図１と同様な方法で神経を可視化したものです（５、７）。クラゲの場合、口の周りにも神経細胞の集中はみられますが、むしろ傘と触手の境目にぐるりと集中している部分があり、神経環が形成されています（図２）。固着生物であるヒドラと違って、クラゲの場合は泳ぐことが重要であることが推測されます。神経環は内側と外側の２重構造になっています（図２Ｂ）。外側は触手、内側は傘の動きを統合する役割なのでしょうか？

刺胞動物は２胚葉動物であるにもかかわらず、立派な筋肉を持っていて触手を自在に動かしています。この筋肉は３胚葉動物の筋肉とは異なり、皮膚を兼ねた役割を果たしています。おそらく独自に進化したものなのでしょう（８）。

現存する生物の中では、プラナリアが最も最初に脳らしき臓器を獲得したと考えられています。彼らは腹部神経索と脳からなる中枢神経系をもっています（９、図３）。図３では、Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ ２ という神経特異的に存在する蛋白質分解酵素のｍＲＮＡを染色して、神経組織を可視化したものです。ここで明らかなように、プラナリアの眼の腹側頭部に、神経細胞が集中した脳らしき構造が見えます。

理研の Ｃｅｂｒｉａ、小林ら（阿形研究室、図４）によって、プラナリアの脳形成に必要な遺伝子である ｎｏｕ－ｄａｒａｋｅ（ｎｄｋ） が発見されています（１０）。この遺伝子の発現を阻害すると、頭部だけでなく体の各所に脳ができてしまいます（図４）。遺伝学では、その遺伝子が欠損するとどのようなことが起こるかということを遺伝子名にすることが多いので、この遺伝子は「脳だらけ（ｎｄｋ）」と命名されました。Ｃｅｂｒｉａ氏 はカタルーニャ人で、現在はバルセロナ大学生物学部の教授です（１１）。小林氏は奈良県立医科大学・永渕研のスタッフをしておられるようです（１２）。

普通に考えれば、ｎｄｋは脳の形成を阻害する因子なので、頭部には少なく尾部に多いはずだと思われますが、実際には頭部に多く尾部に少ないという驚くべき分布になっています（図５）。なぜでしょう？　

ｎｄｋ遺伝子がコードする蛋白質は、ＦＧＦ受容体ファミリーと相同性のある、２つのイムノグロブリン細胞外ドメインをもつ１回膜貫通型蛋白質ですが、細胞内ドメインにはキナーゼ活性は存在していないとされています（１３）。このことからＦＧＦ受容体に結合して脳形成を促す因子が、とりあえずｎｄｋ蛋白質に結合して頭部に局在することになり、その後なんらかの機構によってＦＧＦ受容体に受け渡されて脳形成が行なわれると考えられているようです（９）。

ただ図５ではｎｄｋ遺伝子の発現を阻害した場合、咽頭より後部の脳形成活性は急激にゼロとなっていますが、図４のように尾部端まで脳らしきものが見られる場合もあるようで、一筋縄ではいきそうにもない感じもします。

プラナリアの脳というのは何をするために必要なのでしょうか？　ひとつはプラナリアは眼をもっていて、光を当てるとそこから逃げて暗い安全な場所に移動しようとします。このためには眼という感覚器官からの情報を解析して、筋肉を逃避という行動に向けて統合的に動かさなければなりません（９）。もっと重要なのは、エサから出る化学物質を検知して、エサに接近する行動をとらなければなりません（１４）。また体がさまざまな構造体に接触することを感知し、安全な場所に移動したり、エサの場所を記憶したりするのでしょう。この他全身の温度感知細胞の情報を脳に集めて、低温の方向に移動するという行動も知られています（１５）。

それではプラナリアを頭部と尾部に切断すると、頭部はエサの場所を覚えて居るけれども、尾部は忘れてしまうということになるのでしょうか？　この疑問についてショムラットとレビンは非常に洗練された実験で答えを出しました（１６）。

プラナリアは光を避けて暗い方に移動する性質があり、またオープンスペースを避けて壁際など狭い場所に潜り込む傾向があります。ショムラットとレヴィンはシャーレの縁を除く大部分を削りザラザラにして、そのスペースに出て行ったらエサがあるという状況を学習させます。さらにそのエサにスポットライトを当てて、光があってもそこにエサがあることを学習させます。学習していないプラナリアはシャーレの縁ばかりをぐるぐる回ってなかなかエサにたどりつきませんが、学習したプラナリアは短時間でエサにたどりつきます（図６）。学習効果は少なくとも２週間は認められました。

驚くべきは切断した尾の方から頭を再生した個体も、切断される前の学習効果が完全に失われてはいなかったことです。これはプラナリアの神経索か末梢神経に記憶が残っていることが示唆されます。これは脳をもたないヒトデが景色を覚えているということを考えると、それほど不思議なことではないかもしれません。あるいはプラナリアは情報の統合や行動の決定は脳で行なうにしても、記憶は脳と神経索でシェアしているのかもしれません。脳で行なうことすべてを神経索も一部行なっている可能性、さらには末梢神経が記憶に関与している可能性もあります。

京都大学の西村はプラナリアの中枢神経系の発生に関わる８２個の遺伝子を同定し、このうち９１％が同じ扁形動物である住血吸虫のゲノムにも相同配列が存在することを確認し、プラナリアは住血吸虫との共通祖先から分岐する以前に中枢神経系を獲得していたことを示唆しています（１７）。またこのうち３分の１は住血吸虫では発現が検出されなかったことから、寄生生活を続けるうちに住血吸虫はある意味退化したものと思われます。

プラナリアは自切によって無性生殖を繰り返すうちに、その全能性幹細胞に多数の変異が発生するそうです（１７、１８）。そうすると無性生殖を繰り返す中で、環境に適応した幹細胞が選択されて（細胞レベルでのクローニングと言えます）、その遺伝子が有性生殖によってまた子孫に伝達されるというシステムが存在することになり、これはわれわれのような有性生殖しか行なわない生物にくらべて、環境に適応しながら種を保存するという目的からみると、圧倒的に有利であることは明らかです。こうしてみると私達が高等生物で、プラナリアは下等生物と言うのはちょっと傲慢かなとも思います。

参照

１）世界の不思議　海綿　
https://ameblo.jp/jiyon7125/entry-10192505717.html

２）https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%92%E3%83%89%E3%83%A9_(%E7%94%9F%E7%89%A9)

３）大杉知裕、脊椎動物の脳におけるRFamideペプチドの起源を探る—円口類からのアプローチ—、比較内分泌学　vol.36, no.136, pp. 31-38 (2010)
https://www.jstage.jst.go.jp/article/nl2008jsce/36/136/36_136_31/_pdf

４）https://invbrain.neuroinf.jp/modules/htmldocs/IVBPF/Hydra/hydra-nervous-system.html

５）小泉修　神経系の起源と進化：　散在神経系よりの考察、比較生理生化学 vol.33, no.3, pp. 116-125 (2016)
https://www.jstage.jst.go.jp/article/hikakuseiriseika/33/3/33_116/_pdf

６）Koizumi O. et al, The nerve ring in cnidarians: its presence and structure in hydrozoan medusae., Zoology (Jena). vol.118, no.2 pp. 79-88. (2015)
doi: 10.1016/j.zool.2014.10.001. Epub 2014 Nov 8.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25498132

７）小泉修　刺胞動物の神経系　Nervous System of Cnidaria、Invertebrate Brain Platform
https://invbrain.neuroinf.jp/modules/htmldocs/IVBPF/Hydra/Cnidaria-nervous-system.html

８）Patrick R. H. Steinmetz et al., Independent evolution of striated muscles in cnidarians and bilaterians., Nature vol. 487, pp. 231–234 (2012)
doi:10.1038/nature11180

９）Umesono Y and Agata K.,  Evolution and regeneration of the planarian central nervous system. Dev Growth Differ. 2009 Apr;51(3):185-95. doi: 10.1111/j.1440-

169X.2009.01099.x
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19379275

１０）Francesc Cebria, Chiyoko Kobayashi (equal contribution) et al., FGFR-related gene nou-darake restricts brain tissues to the head region of planarians.Nature vol.

419, pp. 620-624 (2002)
doi:10.1038/nature01042
https://www.researchgate.net/publication/11085010_FGFR-related_gene_nou-darake_restricts_brain_tissues_to_the_head_region_of_planarians

１１）http://www.ub.edu/planaria/

１２）http://www.naramed-u.ac.jp/~biol/site/members.html

１３）小林 千余子 et al.,  プラナリア頭部に特異的に発現する721HH遺伝子の役割
http://www2.jsdb.jp/kaisai/jsdb2002/edpex104.bcasj.or.jp/jsdb2002/abst/PD3-094.html

１４）下山せいら　プラナリアの摂食行動の解析; 摂食を誘起する化学物質の探索と定量的投与　つくば生物ジャーナル　Tsukuba Journal of Biology (2011) 10, 40
http://www.biol.tsukuba.ac.jp/tjb/Vol10No1/TJBvol10no1_ver20110217.pdf#search=%27%E3%83%97%E3%83%A9%E3%83%8A%E3%83%AA

%E3%82%A2%E3%81%AE+%E8%84%B3%E5%86%8D%E7%9B%A4%27

１５）https://scienceportal.jst.go.jp/news/newsflash_review/newsflash/2014/11/20141120_01.html

１６）Tal Shomrat, Michael Levin, An automated training paradigm reveals long-term memory in planaria and its persistence through head regeneration
Journal of Experimental Biology  2013  :  jeb.087809  doi: 10.1242/jeb.087809  Published 2 July 2013
http://jeb.biologists.org/content/early/2013/06/27/jeb.087809
http://jeb.biologists.org/content/jexbio/early/2013/06/27/jeb.087809.full.pdf

１７）西村理　京都大学学位論文　プラナリアDugesia japonicaのゲノム解析による、脳の進化および無性／有性生殖サイクルに関する考察 （２０１６）
https://repository.kulib.kyoto-u.ac.jp/dspace/bitstream/2433/215189/1/yrigr01554.pdf

１８）Nishimura O.et al., Unusually Large Number of Mutations in Asexually Reproducing Clonal Planarian Dugesia japonica.
PLoS One., vol.10(11) (2015) :e0143525. doi: 10.1371/journal.pone.0143525. eCollection 2015.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4654569/