続・生物学茶話２９２：記憶の固定をめぐって ４．ＢＤＮＦとＴｒｋ

ＢＤＮＦ(brain-derived neurotrophic factor)はバルデらによって１９８２年に発見・精製された神経成長因子です（１、２、図２９２－１）。神経成長因子としては１９５６年にすでにＮＧＦ（nerve growth factor）がモンタルチーニとコーエンによって発見されており、彼らはノーベル賞を受賞しました（３）。しかし２番目となるＢＤＮＦの遺伝子配列が解明されたことがきっかけとり、１９９０年代になってさらにニューロトロフィン３およびニューロトロフィン４が発見されました（４）。

ＮＧＦをニューロトロフィン１、ＢＤＮＦをニューロトロフィン２と呼ぶという命名法はまだ普及していないようですが、これらの因子の遺伝子は類似していて進化的に類縁関係があり、ひとつの分子群としてニューロトロフィンファミリーを形成しています（５）。これらのニューロトロフィンは低親和性神経栄養因子受容体（p75）と高親和性ニューロトロフィン受容体(Trk＝トラック）という２種類の受容体に結合して細胞内にシグナルを伝達します（図２９２－１）。

図２９２－１ バルデらが発見したＢＤＮＦ(brain-derived neurotrophic factor)

ｐ７５はすべてのニューロトロフィンと結合しますが、高親和性受容体にはTrkA, TrkB, TrkC の３種類があり、TrkAにはＮＧＦが、TrkBにはＢＤＮＦとＮＴ４が、TrkCにはＮＴ３がそれぞれ高親和性に結合します（６、図２９２－２）。またTrkA, BはＮＴ３とも低親和性に結合します。Trkはチロシンキナーゼ活性を持ちますが、それゆえにTrkと命名されたのではなく、もともとは tropomyosin receptor kinase という名前で、トロポミオシンの受容体としてクローニングされていたという経緯があります（６）。

Trk はＡＢＣともに受容体型チロシンキナーゼであり、細胞内の部位にキナーゼドメインを持っています。細胞外には２つのシステインリッチクラスターとそれに挟まれた３つのロイシンリッチリピート、さらに２つのイムノグロブリン様ドメインがあります。細胞膜寄りのイムノグロブリン様ドメインにリガンドである各ニューロトロフィンが結合しますが、リガンドが結合することによって受容体が２量体となり、細胞内のチロシン残基を相互にリン酸化します（図２９２－２）。リン酸化されたチロシン残基がシグナル伝達の起点となります。つまりこの部分に接触した分子がコンフォメーションチェンジを起こしてシグナルカスケードが起動されます。

図２９２－２　ニューロトロフィンとその受容体Trk

ＮＧＦのイメージが強いので、一般的にニューロトロフィンは神経細胞のサバイバルに関与していると思われがちですが、実はＢＤＮＦは生存因子としての機能は強くなく、むしろ成長因子、特に樹状突起を発達させるために重要であることが明らかになってきました（２）。実際脳が形成される過程の胎児期にはＢＤＮＦの濃度は極めて低く、出生後急増します（７、図２９２－３）。一方ニューロトロフィン３やニューロトロフィン４は生存因子としての機能を持つようです。

図２９２－３ ラット脳におけるニューロトロフィンｍＲＮＡの出生前後における変動

ＢＤＮＦは図２９２－４の上部に示したような、１７アミノ酸のシグナルペプチドおよび１１１アミノ酸の加工前配列を含む形（プリプロタンパク質）で生まれます。他の分泌型ペプチドと同様にシグナルペプチドによって小胞体に導かれ、シグナルペプチド切断後に小胞体内で分子内ＳＳ結合（システインノット）などが形成されて正しい３次元構造を持つタンパク質に成熟します。このときプロ配列（図２９２－４の赤い部分）はフォールディングを正しく行うための分子シャペロンの役割を果たします。

このあとプロ配列が切断され、通常ならＢＤＮＦ（緑の部分）が細胞外に分泌されるわけですが、ＢＤＮＦの場合プロＢＤＮＦも分泌されているのではないかという疑問が最近までありました。現在では図２９２－４に示されているように、興奮性ニューロンは通常のＢＤＮＦと切断されたプロペプチドの両者を分泌し、それぞれ別の生理機能をもって活動するということに落ち着いたようです（２、８）。ただプロペプチドには６６番目のバリンがメチオニンに置き換えられた分子が存在し、それはまた別の機能を持っているようで、まだまだ詳しい分析が必要だと思われます（２、８）。

ＢＤＮＦに限らず、プロペプチドが細胞外に出てきて何らかの機能を果たしている可能性は置き忘れられた研究領域なのかもしれません。

図２９２－４　ＢＤＮＦ：Brain-derived neurotrophic factor

ＢＤＮＦ－TrkB のリガンド－レセプターシステムはシナプス前部（軸索）およびシナプス後部（樹状突起）の両者に存在しますが（４）、Lin らはマウス海馬におけるコンディショナルノックアウトシステムによって、プレシナプティックなＢＤＮＦ－ポストシナプティックなTrkBシステムを壊すと長期増強の形成が、ポストシナプティックなＢＤＮＦ－プレシナプティックなTrkBシステムを壊すと長期増強の維持が損なわれることを示しました（９）。このことはＢＤＮＦ－TrkBシステムが神経可塑性・記憶の形成と維持に深く関わっていることを示しています。もちろん海馬や周辺組織には強い局在が見られます（２、図２９２－５）。

図２９２－５ マウス脳海馬周辺におけるＢＤＮＦの局在（緑色蛍光タンパク質＝ＧＦＰによる可視化）

もちろん神経可塑性や神経細胞の成長は海馬だけに限られてはいませんし、その他の機能にも関連してニューロトロフィンは様々な組織に存在します。また齧歯類と猿類でも局在は異なります。ヘルナンデス－デルカノらが調査した結果を図２９２－６に示します。

ＢＤＮＦについて言えば齧歯類では視床にはほとんどみられないのに、猿類でははっきりみられるという違いがあります。ＮＧＦについても齧歯類では線条体ではほとんどみられないのに、猿類でははっきりみられます。脳は他の臓器と違って脊椎動物あるいは哺乳類のなかでも、進化のスケールで言えば、極めて短期間で大きな変化を遂げているので、大きな相違があっても不思議ではありませんが、なぜそのような相違があるのかはさらなる研究が必要です。

図２９２－６　成体齧歯類およびマカク猿脳におけるニューロトロフィンタンパク質の濃淡分布

参照文献

１）Y A Barde,　D Edgar,　H Thoenen, Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain., The EMBO journal vol.1 (5), pp.549-553 (1982)
doi: 10.1002/j.1460-2075.1982.tb01207.x.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7188352/

２）Yves-Alain Barde The physiopathology of brain-derived neurotrophic factor Physiol Rev., vol.105(4), pp.2073-2140 (2025)
doi: 10.1152/physrev.00038.2024.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40490314/.

３）ウィキペディア：神経成長因子
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E6%88%90%E9%95%B7%E5%9B%A0%E5%AD%90

４）脳科学辞典：神経栄養因子
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E6%A0%84%E9%A4%8A%E5%9B%A0%E5%AD%90

５）Finn Hallbook, Carlos F. Ibanez, Hakan Persson., Evolutionary studies of the nerve growth factor family reveal a novel member abundantly expressed in xenopus ovary., Neuron vol.6, issue 5, pp.845-858 (1991)
https://doi.org/10.1016/0896-6273(91)90180-8
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0896627391901808

６）脳科学辞典：高親和性ニューロトロフィン受容体
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E9%AB%98%E8%A6%AA%E5%92%8C%E6%80%A7%E3%83%8B%E3%83%A5%E3%83%BC%E3%83%AD%E3%83%88%E3%83%AD%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%B3%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

７）Carlos Hernandez-del Cano, Natalia Varela-Andres, Alejandro Cebrian-Leon and Ruben Deogracias, Neurotrophins and Their Receptors: BDNF's Role in GABAergic Neurodevelopment and Disease., Disease. Int. J. Mol. Sci., vol.25, no.8312. (2024)
https://doi.org/10.3390/ijms25158312
https://www.mdpi.com/1422-0067/25/15/8312

８）Mizui T, Ohira K, Kojima M. BDNF pro-peptide: a novel synaptic modulator generated as an N-terminal fragment from the BDNF precursor by proteolytic processing. Neural Regen Res. vol.12(7): pp.1024-1027 (2017)
https://doi.org/10.4103/1673-5374.211173
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28852376/

９）Lin PY, Kavalali ET, Monteggia LM. Genetic Dissection of Presynaptic and Postsynaptic BDNF-TrkB Signaling in Synaptic Efficacy of CA3-CA1 Synapses. Cell Rep. vol.24(6): pp.1550-1561 (2018) doi: 10.1016/j.celrep.2018.07.020.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30089265/