解剖学は医学・生物学の基本ですが、その教科書はほとんどの内容が昔から知られていることというカビ臭いものです。しかし神経の配列はその中で例外的に知られてないことがまだまだ存在するというめずらしい領域です。腸管神経の構造もそのひとつで、２０２１年にパリ大学のシュヴァリエらのグループが腸管筋・筋層間神経叢（アウエルバッハ神経叢）のマクロな配列が、ニワトリではハニカム構造で、マウスでは格子構造であることを発表してから注目されるようになりました（１、図２６０－１、図２６０－２）。
図２６０－１ 筋層間神経叢の特殊な配列を解明した研究者たち
図２６０－２ ニワトリとマウスの違い
スタンフォード大学のハムネットらは特に、マウスの腸管筋・筋層間神経叢が腸管が伸びている方向と垂直な方向にガングリオンが整列し縞模様を形成していることに注目しました（図２６０－１、図２６０－３、２）。シュバリエらも同じものを見ていたはずなのですが、このストライプ構造に気が付きませんでした。ミクロに見ているとわかりにくいのですが、ハムネットらは広い領域にわたって免疫組織化学による観察を行い、小腸及び大腸の全域にわたってあまねくガングリオンのつながりがストライプ構造になっていることに気が付きました。これは筋層間神経叢に限って見られる現象で、粘膜下神経叢（マイスナー神経叢）ではガングリオンの分布はランダムで、ストライプ構造は見られません（２、図２６０－３）。
盲腸に近い一部の大腸(proximal colon)では、ストライプが強く斜めに傾いている部分があります（図２６０－３Ｄ）。それでも類似する非連続性構造が存在することには変わりがありません。
図２６０－３ マウス筋層間神経叢はストライプ構造をとる
ハムネットらはさらに発生のいつの時期からこのようなストライプ構造ができてくるのかをマウスで調べました。その結果小腸では胎生１４日目（E14.5）ではまだランダムですが、１６日目（E16.5）になるとストライプ構造が形成されてくること、大腸では１６日目ではまだランダムですが、１８日目にはストライプ構造が形成されてくることなどが明らかになりました（図２６０－４）。これはストライプの間にある細胞がプログラム細胞死したためではないという研究結果も得ました（２）。出生後は小腸・大腸ともに急速に伸長するので、それに伴って神経節同士の距離は拡大し、それはストライプの幅が拡大するという形で現れます（図２６０－４）。
ハムネットらが所属するスタンフォード大学の神経外科研究室では、引き続きヒトについても研究を行い、マウスと同様ヒト胎生期において小腸でも大腸でも筋層間神経叢のストライプ構造が形成されることが確認されました（３）。ヒトの場合小腸では胎生１４週目、大腸では胎生２１週目くらいにストライプが形成されます（３）。マウスでもヒトでも小腸に比べて大腸の整列は遅れるので、ストライプ化の情報は前→後の方向に伝搬するものと思われます。
粘膜下神経叢ではこのようなストライプはみられないことから、ストライプはおそらく腸管筋の収縮にかかわっていることが予想されます。弱いシグナルがメリハリなく移動するより、同期によって強いシグナルが飛び飛びに発生しながら移動する方が腸の筋収縮には有利だと思われます。ストライプと言うのは２次元的な表現ですが、３次元的に言えば、腸管を中心として円盤が重なっているイメージになります。
図２６０－４ 筋層間神経叢のストライプ構造は胎仔のうちに用意される
ストライプということで生物学者がすぐ思い浮かべるのはペアルール遺伝子でしょう。この遺伝子はショウジョウバエでみつかりましたが、体にストライプすなわち３Ｄでは円盤状の遺伝子発現をＡＢＡＢＡＢというかたちで交互に行うことができます（４）。このようなホメオティック遺伝子はほとんどの生物が持っており、私たちの背骨もこの種の遺伝子によって各椎骨が正確に配置され（椎骨・椎間板・椎骨・椎間板というＡＢＡＢ構造）、末梢神経もそれにしたがって配置されます。したがって神経叢のストライプ構造もホメオティック系の遺伝子がかかわっているのではないかと予想されます。
先天的な神経叢の不良形成によって消化管の蠕動運動がうまくいかなくなるヒルシュプルング病という腸の病気があり、重篤な場合指定難病となっています（５）。ダーショウィッツとカルシュミットはこの病気が従来考えられていたような神経細胞が減少するだけでなく配置・ストライプ形成がうまくいかないために腸管筋の収縮に支障をきたす場合があるのではないかという仮説をたてました（図２６０－５、６）。
図２６０－５ ヒルシュプルング病の新しいモデル
実際にHOX11遺伝子の欠損により筋層間神経叢がうまくできないという報告があります（７）。 また RET遺伝子（チロシンキナーゼ活性を持つ受容体をコードする）とIHH遺伝子（インディアンヘッジホッグ）の両者に変異があり、ヒルシュプルング病または慢性の便秘患者を生ずる家系が報告されています（８）。IHH遺伝子をノックアウトしたマウスでは腸管神経叢のパターニングに異常が発生するという報告もあります（９）。
参照
１） Nicolas R. Chevalier, Richard J. Amedzrovi Agbesi, Richard J. Amedzrovi Agbesi, Yanis Ammouche, Sylvie Dufour, How Smooth Muscle Contractions Shape the Developing Enteric Nervous System., Front. Cell Dev. Biol., vol.9, article 678975 (2021)
https://doi.org/10.3389/fcell.2021.678975
https://www.frontiersin.org/journals/cell-and-developmental-biology/articles/10.3389/fcell.2021.678975/full
２）Hamnett R, Dershowitz LB, Sampathkumar V, Wang Z, Gomez-Frittelli J, De Andrade V, Kasthuri N, Druckmann S, Kaltschmidt JA., Regional cytoarchitecture of the adult and developing mouse enteric nervous system., Curr Biol. vol.32(20): pp.4483-4492. (2022)
doi: 10.1016/j.cub.2022.08.030.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36070775/
３）Dershowitz, L.B., Li, L., Pasca, A.M. et al. Anatomical and functional maturation of the mid-gestation human enteric nervous system. Nat Commun vol.14, no.2680 (2023).
https://doi.org/10.1038/s41467-023-38293-z
https://www.nature.com/articles/s41467-023-38293-z
４）wikipedia: pair-rule gene
https://en.wikipedia.org/wiki/Pair-rule_gene
５）難病情報センター ヒルシュスプルング病（全結腸型又は小腸型）（指定難病２９１）
https://www.nanbyou.or.jp/entry/4699
６）Lori B. Dershowitz and Julia A. Kaltschmidt, Enteric Nervous System Striped Patterning and Disease: Unexplored Pathophysiology, Cell Mol Gastroenterol Hepatol., vol.18, no.2, no.191332 (2024)
doi: 10.1016/j.jcmgh.2024.03.004.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11176954/
７）Shirasawa S., Yunker AMR, Roth, KA. et al., Enx(HOX11L1)-deficient mice develop myenteric neuronal heperplasia and megacolon., Nature Med., vol.3, pp.646-650 (1997)
doi: 10.1038/nm0697-646.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9176491/
８） Sribudiani Y, Chauhan RK, Alves MM, et al., Identification of variants in RET and IHH pathway members in a large family with history of Hirschsprung disease. Gastroenterology vol.155: pp.118–129. (2018)
DOI: 10.1053/j.gastro.2018.03.034
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29601828/
９） Ramalho-Santos M, Melton DA, McMahon AP. Hedgehog signals regulate multiple aspects of gastrointestinal development. Development vol.127: pp.2763–2772 (2000)
DOI: 10.1242/dev.127.12.2763
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10821773/
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