続・生物学茶話２２５： アンジェルマン症候群

アンジェルマン症候群はおよそ生まれてきた赤ちゃんの１万５千人にひとりの割合で見られる指定難病です。１９６５年に英国の小児科医ハリー・アンジェルマンは知的障害・発語障害・運動障害・幸福そうな態度が同時に見られる一群の子供達をひとつの病気としてまとめて報告しました（１）。この時アンジェルマンはこの病気の子供達をパペット・チルドレンと呼びましたが、それはカロトの絵に触発されてのことだそうです（２、３、図２２５－１）。口角が上がって微笑んでいるように見えるのがパペット・チルドレンの特徴です。この絵はヴェローナの美術館の所蔵だったそうですが、なんと２０１５年に盗まれてしまったそうです（４）。ハリー・アンジェルマンの報告は発表した当時はさして注目されなかったようですが、後日認められてこの病気はアンジェルマン症候群という名前になりました。

図２２５－１　アンジェルマン症候群

アンジェルマン症候群の原因は遺伝子の異常であり、その責任遺伝子はＵＢＥ３Ａであることがわかっています（５、６）。症状や診断についての詳細は文献をご覧ください（７）。現在のところ根治は不可能で、対症療法しかありません。

さてそのＵＢＥ３Ａという遺伝子はどのようなタンパク質をコードしているかというと、それはＥ３ユビキチンリガーゼです（ユビキチンもある種のタンパク質）。役割は図２２５－２に示したように、ＡＴＰを使ってユビキチン化されたＥ２を基質となるタンパク質と結合させて「基質＋Ｅ３＋ユビキチン化Ｅ２」という複合体を形成し、そこでユビキチンを基質に転移させて「ユビキチン化基質＋Ｅ３＋Ｅ２」というプロダクトを作成するというものです（８）。

ヒトのＥ３は５００～１０００種類あるとされいます（８）。どうしてそんなに種類が多いかというと、それだけ多種類の基質（タンパク質）が存在するからで、それだけ多くのタンパク質がユビキチン化によって機能を調節されていることを意味します。機能調節に加えてもうひとつ重要なことは、ユビキチン化されることによって、それがそのタンパク質がプロテアソームによって分解されるためのシグナルになる場合があることです。ＵＢＥ３ＡもそのようなＥ３のひとつで、変異または欠失によってその標的となっていたタンパク質の調節あるいは分解がうまくいかないことが予想されます。

図２２５－２　タンパク質のユビキチン化におけるＥ３の役割

（Roger B. Dodd により upload されたウィキペディアの図　参照８）

ここでアンジェルマン症候群を取り上げたのには１つ理由があって、実は ＵＢＥ３Ａ はゲノムインプリンティングと関係があり、父親由来のこの遺伝子制御領域はインプリンティングによって不活化されていることが明らかになっています（９）。したがって母親のこの領域が欠失する、変異する、または父親由来の染色体のダイソミーになることでＵＢＥ３ＡがコードするＥ３が消滅または不活性となり、アンジェルマン症を発症します。

図２２５－３にこの遺伝子の染色体上の位置を示しました。第１５染色体のセントロメア近傍長腕に存在します（15q11.2)が、近傍に SNRPN という領域があり、ここにはプラダー・ウィリ（Prader-Willi）症候群の原因遺伝子が存在します（１０）。この遺伝子の産物はpre-mRNAのスプライシングに関与していると考えられるリボ核タンパク質サブユニットなのでＵＢＥ３Ａとはかかわりがありません（１１）。ただ母親由来のこの遺伝子制御領域がインプリンティングによって不活化されているので、父親由来のこの領域が欠失する、変異する、または母親由来の染色体のダイソミーによって発症するので、ゲノムインプリンティングに関してはなんらかの関わりがあるのかもしれません。

図２２５－３　ＵＢＥ３Ａのヒト１５番染色体上の位置

ＵＢＥ３ＡがコードするＥ３のターゲットのひとつがＢＭＰ受容体であることが示唆され（１２）、さらにこの結果そのＥ３の欠損によってシナプスの刈り込みが不調となることが、アンジェルマン症候群における脳神経系の発育異常につながっていることが示唆されています。たとえばＵＢＥ３Ａのある部分が変異することによって、Ｅ３とキネシンの接着がうまくいかなくなり、Ｅ３が軸索をシナプスまで移動できないためにＢＭＰ受容体の分解がうまくいかず刈り込みが不調となります（１３、図２２５－４）。ＢＭＰ受容体の分解がうまくいかないということはＢＭＰシグナルが強く出すぎるということを意味します。このことはＢＭＰシグナルを適切に調節するという治療が可能であることも示唆しています（１３）。

図２２５－４　アンジェルマン症候群における脳神経系発育異常の要因の例（参照文献１３の研究結果）

ＢＭＰシグナルは非常に広範な発生現象に影響を及ぼしているので、この作用に関わる因子だとすればその影響は大きく、欠損によって様々な症状が発生することも理解できます。しかし適切なタイミングで適切にＢＭＰシグナルを抑制すれば、アンジェルマン症候群の治療もできるという方向で研究が進められていると思います。

参照

１）Angelman, Harvey 'Puppet' Children: A report of three cases., Dev Med Child Neurol. 7 (6): 681-688. (1965) https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.1965.tb07844.x
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1469-8749.1965.tb07844.x

２）Wikipedia: Harry Angelman
https://en.wikipedia.org/wiki/Harry_Angelman

３）Wikipedia: Giovanni Francesco Caroto
https://en.wikipedia.org/wiki/Giovanni_Francesco_Caroto#

４）Angelman Syndrome in the Portrait of a Child With a Drawing by Giovanni F. Caroto
JAMA Medical News　September　2016
https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/article-abstract/2531458

５）Matsuura, T., Sutcliffe, J., Fang, P. et al., De novo truncating mutations in E6-AP ubiquitin-protein ligase gene (ＵＢＥ3Ａ) in Angelman syndrome., Nat Genet vol.15, pp.74–77 (1997). https://doi.org/10.1038/ng0197-74
https://www.nature.com/articles/ng0197-74

６）Joachim Bürger, Denise Horn, Holger Tönnies, Heidemarie Neitzel, André Reis, Familial interstitial 570 kbp deletion of the ＵＢＥ3Ａ gene region causing Angelman syndrome but not Prader-Willi syndrome., American Journal of Medical Genetics, vol.111, Issue 3, pp.233-237 (2002). https://doi.org/10.1002/ajmg.10498
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ajmg.10498

７）GRJ(Gene Reviews Japan)　Angelman症候群　日本語翻訳版
http://grj.umin.jp/grj/angelman.htm

８）ウィキペディア：ユビキチンリガーゼ
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%A6%E3%83%93%E3%82%AD%E3%83%81%E3%83%B3%E3%83%AA%E3%82%AC%E3%83%BC%E3%82%BC

９）Mabb AM, Judson MC, Zylka MJ, Philpot BD. Angelman syndrome: insights into genomic imprinting and neurodevelopmental phenotypes. Trends Neurosci., vol.34(6): pp.293-303. (2011) doi: 10.1016/j.tins.2011.04.001.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3116240/

１０）Leica Biosystems: IVD ＵＢＥ３Ａ/PML
https://shop.leicabiosystems.com/ja-jp/ihc-ish/ish-probes-molecular-pathology/pid-ivd-ＵＢＥ3Ａ-pml

１１）Christopher C. Glenn, Kathleen A. Porter, Michelle T.C. Jong, Robert D. Nicholls, Daniel J. Driscoll, Functional imprinting and epigenetic modification of the human SNRPN gene, Human Molecular Genetics, vol.2, Issue 12, pp.2001–2005 (1993)
https://doi.org/10.1093/hmg/2.12.2001
https://academic.oup.com/hmg/article-abstract/2/12/2001/649069?redirectedFrom=fulltext

１２）Li W, Yao A, Zhi H, Kaur K, Zhu Y-c, Jia M, et al. (2016) Angelman Syndrome Protein Ube3a Regulates Synaptic Growth and Endocytosis by Inhibiting BMP Signaling in Drosophila. PLoS Genet., vol.12(5): (2016) https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006062
https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1006062

１３）Kotaro Furusawa, Kenichi Ishii, Masato Tsuji, Nagomi Tokumitsu, Eri Hasegawa and Kazuo Emoto, Presynaptic Ube3a E3 ligase promotes synapse elimination through downregulation of BMP signaling., Science vol.381, issue 6663, pp.1197-1205 (2023)
DOI: 10.1126/science.ade8978
https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.ade8978