やぶにらみ生物論１２５： セロトニン

セロトニン（５-ヒドロキシトリプタミン、５－ＨＴという略称を用いることもあります）は生理活性アミンの１種で、トリプトファンから５－ハイドロキシトリプトファンを経て生合成されます（図１）。

血清中に筋肉を収縮させる活性のあるホルモン様因子が存在することは２０世紀初頭から知られていました。その第一候補はアドレナリンでしたが、その因子と異なりアドレナリンは腸の平滑筋は弛緩させました。オコナーはこの因子が血漿では検出できないことから、血液凝固の過程で血小板から血清中に漏れ出したと考えました（１）。

血液凝固がおこるということは負傷したということです。負傷すると血管の平滑筋が収縮して出血を防ぐというのは、生命維持のために重要なメカニズムです。

このホルモン様因子の分子的実体はなかなか解明されませんでしたが、２０世紀半ばになってようやくラポルト（図２）らによって、謎の血清因子がセロトニンであることが明らかにされました（２、３）。ラポルトらは９００リットルのウシ血清から２～３ｍｇの因子結晶を得て、構造を解明することができました。そしてエルスパメル（図２）らのグループがエンテラミンと呼んでいた胃粘膜由来の平滑筋収縮因子が同じ物であることがわかりました（４）。

そして１９５３年にはウェルシュ（写真がみつかりません）らがセロトニンが神経伝達物質であることを示唆する論文を発表しています（５、６）。彼らは二枚貝のガングリオン（神経節）が心臓の拍動を制御するに際して、アセチルコリンが拍動抑制、セロトニンが拍動促進という役割を持っていると考えました。その後ドーパミンの記事で述べたファルク－ヒラープの方法（７）によってセロトニンも可視化され、神経細胞での存在が確認されました。

セロトニンの受容体については、図３に示したような７種類の分子の存在が知られています。このうち６種類は７回膜貫通型３量体Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ＝GTP-binding protein-coupled receptor ）ですが、５－ＨＴ３だけはイオンチャネル型です（８）。

代表的なセロトニン受容体の立体構造を図４に示しました。左はＧＰＣＲ型の５－ＨＴ１Ｂ（９）、右はイオンチャネル型の５－ＨＴ３（１０）です。ＧＰＣＲ型の機能は例によって結合しているＧタンパク質の種類によって異なります。図３および図５にリストアップしておきました。イオンチャネル型はセロトニンが結合することによって、受容体を持つ細胞が脱分極を起こします。

ここではそれぞれのセロトニン受容体の詳細な局在や機能についてまだ深入りしませんが、概略は図５に示しました（１１）。血管・消化管・中枢神経系がこの受容体の主な活動場所です。

モノアミン系神経伝達因子のトランスポーターは、ドーパミンとノルアドレナリンについてはそれぞれについて特異性が低いトランスポーターがあり、セロトニンについては特異性が高い専用のトランスポーターがあります。これらのトランスポーターによって、外界のモノアミンは細胞内のシナプス小胞に取り込まれます。シナプス間隙の神経伝達因子を取り込むと、リサイクルと伝達の停止というふたつの意味を持つことになります。

キルティらによって最初にドーパミントランスポーター遺伝子のクローニングが行なわれ、その構造が研究されました（１２、１３）。他のトランスポーターと同様、膜１２回貫通型のタンパク質で、Ｎ末・Ｃ末ともに細胞内にあります。細胞膜に埋め込まれていないループが細胞外にも細胞内にも複数あるようです（図６）。

モノアミンはナトリウム・カリウム・塩素などのイオンと共にトランスポーターがつくる膜内の小室に取り込まれ、外界側のドアを閉めた後で細胞内へのドアを開けて細胞内に移動するようです（１４、図７）。

セロトニンの作用についてもうひとり忘れてはならないパイオニアがいます。それはベティー・トゥワログで（図８）、彼女は前記のウェルシュの研究室で学位をとったのですが、不可解なことにその研究をウェルシュとは別々の論文に書いて発表しています（１５、１６）。これはおそらくトゥワログの論文が投稿から発表までに２年もかかった（１７）ことが関係しているのでしょう。編集部が受理する自信がなかったためにこのようなことになったと思われます（１７）。

その内容は、ホンビノスガイ（もともとは北アメリカの大西洋側にしかいませんでしたが、現在は世界中に広がり東京湾にもいるそうです、図８）の神経による心臓の調節に関する物もので、この２枚貝の神経は心臓の鼓動を調節するためにアセチルコリンを放出しますが、アセチルコリンは鼓動の頻度や強度を抑制する働きがあります。しかしアセチルコリンアンタゴニストあるいはセロトニンは鼓動の頻度や強度を強める働きがあることを彼らは示しました。トゥワログとページはさらに哺乳類にもセロトニンが存在し、同様な働きを持つことを報告しました（１８、１９）。

ヒトでセロトニンが欠乏するとどんなことが起こるのでしょうか？　安原こどもクリニックのサイトをみると次のような病状が発生するそうです（２０）。

#すぐキレル
#摂食障害
#過食
#拒食
#パニック障害
# うつ
#睡眠障害（眠れない）
#寝覚めがはっきりしない
#筋収縮障害

ここで注意すべきは、セロトニンはメラトニンというホルモンの前駆体でもあるので（図９）、セロトニンが欠乏するとメラトニンも欠乏します。したがってセロトニン欠乏症なのかメラトニン欠乏症なのかは慎重に検討する必要があります。これらについてはおいおい調べていくことにします。

参照

１）O’Connor JM: Uber den Adrenalingehalt des Blutes. Arch Exp Pathol Pharmakol (founding name of “Naunyn-Schmiederberg’s Arch Pharmacol”), vol.67, pp.195-232.(1912)

２）Rapport MM, Green AA, Page IH: Crystalline serotonin., Science,vol.108, pp.329-330.(1948)

３）Rapport MM: Serum vasoconstrictor (serotonin). V. The　presence of creatinine in the complex: a proposed structure of the vasoconstrictor principle. J Biol Chem,
vol.180, pp.961-969.(1949)

４）Erspamer V, Asero B: Identification of enteramine, the specific hormone of the enterochromaffin cell system, as5-hydroxytryptamine. Nature, vol.169, pp.800-801. (1952)

５）Welsh JH: Excitation of the heart of Venus mercenaria.Naunyn-Schmiedebergs Arch Exp Pathol Pharmakol,vol.219, pp.23-29.(1953)

６）Welsh JH, Taub R: The action of acetylcholine antagonists on the heart of Venus mercenaria. Br J PharmacolChemother, vol.8, pp.327-333.(1953)

７）Falck B, Hillarp N. A, Thieme G, Torp A: Fluorescence of catechol amines and related compounds condensed with formaldehyde. J Histochem Cytochem,vol.10,pp.348-354.(1962)

８）Peroutka SJ, Snyder SH: Multiple serotonin receptors:differential binding of [3H]5-hydroxytryptamine, [3H]lysergic acid diethylamide and [3H]spiroperidol. Mol Pharmacol, vol.16, pp.687-699.(1979)

９）S. Jähnichen,  https://en.wikipedia.org/wiki/5-HT_receptor

１０）G Hassaine et al.,  Protein Data Bank,  https://www.rcsb.org/structure/4PIR

１１）日本血栓止血学会用語集　https://www.jsth.org/glossary_detail/?id=263

１２）Kilty JE, Lorang D, Amara SG. Cloning and expression of a cocaine-sensitive rat dopamine transporter. Science. 1991; 254(5031):578–579. [PubMed: 1948035]

１３）https://en.wikipedia.org/wiki/Monoamine_transporter

１４）Jacob Eriksen,  PhD thesis - Københavns Universitet 　(2009)

１５）Welsh JH, Taub R: The action of acetylcholine antagonists on the heart of Venus mercenaria. Br J Pharmacol Chemother, vol. 8, pp. 327–333., 　(1953)

１６）Twarog BM: Responses of a molluscan smooth muscle to acetylcholine and 5-hydroxytryptamine. J Cell Physiol, vol. 44, pp. 141–163., (1954)

１７）Patricia Mack Whitaker-Azmitia., The Discovery of Serotonin and its Role in Neuroscience., Neuropsychopharmacology., vol. 21, no. 2S,
(1999)
https://www.nature.com/articles/1395355

１８）Twarog BM, Page IH: Serotonin content of some mammalian tissues and urine and a method for its determination., Am J Physiol, vol. 175, pp. 157–161., (1953)

１９）Manfred Göthert., Serotonin discovery and stepwise disclosure of 5-HT receptor complexity over four decades. Part I. General background and discovery ofserotonin as a basis for 5-HT receptor identification., Pharmacological Reports, vol.65, pp.771-786 (2013)
http://www.if-pan.krakow.pl/pjp/pdf/2013/4_771.pdf

２０）http://www.y-c-c.jp/drbear/?p=41