英国の生物学者エドガー・エイドリアンは刺激が神経を通じて脳に伝わるのは電気的伝導であり、同じ刺激が続くとそれは減弱することを示して１９３２年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。彼の自律神経に関する業績は日本語版にも英語版にもウィキペディアには書いてありませんが、鈴木によるとノーベル賞受賞の翌年に自律神経に求心性のものが含まれていると報告しているそうです（１)。求心性の自律神経についても最近ようやく詳しい研究が行われるようになってきました。
自律神経を代表するのはやはり迷走神経（vagus nerve）でしょう。図２５１－１はウィキペディアに投稿された、右外側から見た心臓とそこに配置された迷走神経の分枝を描いた図です（２）。分枝といえども多数の神経細胞軸索の集合体で、そこには遠心性および求心性の神経が含まれます。
図２５１－１ 迷走神経 ウィキペディアの図（１）を改変
おそらくエイドリアンの報告は当時の電気生理学者達に大きな刺激を与えたのでしょう。デュボアとフォーリーは１９３７年に猫の頸部迷走神経を調べて、その６５－８０％が求心性の線維（軸索）であることを報告しています。またエバンスとマリは１９５４年にウサギの腹部の自律神経２６０００本のうち遠心性のものは１０％以下だと報告しました。マリらはさらに猫でもウサギと同様であることを１９５７年に報告していて、この論文（３）はよく引用されます。
もともとの概念では交感神経も副交感神経も遠心性の細胞ですから、アセチルコリンによって脱分極し、ノルアドレナリンかアセチルコリンを放出するという非常に単純な機能でその役割が果たせます。一方、求心性の神経細胞は臓器からどんな情報をどのような形で受け取って脱分極を起こすのでしょうか？ これは現代医学・生物学においても最大級の未知分野のひとつに違いありません。
筋肉の収縮弛緩（心拍数なども含む）・胃腸の内圧・血圧・ｐＨ・血糖値・体温・浸透圧（のどの渇きなど）・ホルモン・代謝産物・腸内細菌が生成する化学物質・臓器被膜の変形や損傷などさまざまな刺激によって求心性の神経細胞は興奮し、脳にその情報を伝えます。そのメカニズムを解明するために多くの研究が進行中ですが、全貌の解明にはまだ程遠い状況でしょう（４）。圧力や温度を感知するメカニズムについては２０２１年にデヴィッド・ジュリアスとアーデム・パタプティアンがノーベル賞を受賞しましたが、これは感覚神経に関連した業績です（５）。
ひとつ不思議なのは、遠心性の交感神経・副交感神経は節前細胞・節後細胞というシナプスを介した複数のニューロンで臓器までつながっているのですが、求心性の神経は直接延髄や脊髄まで伸びているらしいのです。なぜ行きと帰りでこのような構造的相違があるのかはよくわかりませんが、求心性の情報の方がシンプルという見方もできます。
Brain and Nerve の「迷走神経の不思議」という特集号の冒頭で、鈴木が迷走神経性求心性線維への入力として図に記載しているのは、消化管ホルモン（CCK=cholecystokinin, PYY=peptideYY, GLP-1=glucagon-like peptide-1, グレリンなど）、レプチンや栄養成分、代謝産物です（６）。このあたりが比較的研究が進んでいる分野なのでしょう。このほかに内臓知覚神経から骨髄を経由する情報、血流を介して直接視床下部にアクセスする情報などがあります（７、８、図２５１－２）。
図２５１－２ 内臓の情報を脳に伝える３つの経路
満腹になる、あるいは栄養が十分に足りているにもかかわらずどんどん食べ続けると、胃腸がパンクするか糖尿病になってしまいます。ですからそれらを感知して食べるのを中止するシステムは、胃腸ができる頃と同時期には出来上がっていたはずです。このシステムが機能するためには消化器官の状況を感知する求心性の神経系が必要です。
そのためのメカニズムのひとつには GLP-1 がかかわっています。GLP-1 は腸管腔内の栄養が十分な時に、腸のＬ細胞から分泌されるホルモンです。Kuhre らがＬ細胞を検出した写真が図２５１－３です（９）。上部の暗い部分が腸管です。
図２５１－３ 免疫組織化学により検出された腸のＬ細胞 文献（９）の図を改変
Ｌ細胞は小腸下部・大腸・結腸に分布していますが、普通何某かを分泌する細胞は腺のような組織を作るはずが、Ｌ細胞はひとつふたつの細胞がかなり距離をおいてポツンと存在しています。分泌細胞はニューロンのように一生同じということはなく、死んではまた作られているはずなので幹細胞もセットになっているはずで、おそらく分化した細胞２つと幹細胞１つのセットで機能していると思われます。このような最小単位からなる組織は珍しいと思います。
GLP-1 はホルモンといっても血流で運ばれて遠くのターゲットに作用するのではなく、近隣の求心性迷走神経のニューロン表層の受容体に結合することによって効果を発揮します。このことは迷走神経を切断したり、迷走神経の受容体をノックダウンすることによって証明されました（１０、１１）。クリーガーらはレンチウィルスベクターを使って迷走神経の GLP-1 受容体をノックダウンする方法を開発し、これによってラットは大食いになり、食べた後のインスリンリリースも抑えられて高血糖になってしまうことを示しました（１１）。
GLP-1 にはインシュリンの分泌を促進する作用がありますが、意外なことにインスリンを分泌する膵臓β細胞のGLP-1受容体はこのプロセスに関与していません。これは膵臓β細胞特異的 GLP-1 欠損マウスによる実験で判明しました（１２）。GLP-1 の作用は求心性迷走神経の GLP-1 受容体を介して行われます。現場での勝手な判断は許されず、報告を上にあげてから上部組織が決定するというシステムです。
インスリンも通常のホルモンとしての作用で各臓器における糖の細胞へのとりこみや同化作用を促進していますが、実は中枢神経系にも作用することが知られています。ところがインスリンはほとんど血液脳関門を通過できないので、通常のホルモンとして脳に作用することができません。しかし食後しばらくは膵臓周辺のインスリン濃度は求心性迷走神経が応答する濃度に達しているので、求心性神経経路で十分脳に影響を与えうるそうです（１３、１４）。このようなことからインスリンおよび GLP-1 による摂食・糖代謝の求心性迷走神経を介した情報は図２５１－４のような経路で視床下部につたえられ、視床下部が行動を制御したり、膵臓や肝臓の機能調節、各臓器における代謝調節などを行っていると考えられます（図２５１－４）。
図２５１－４ 求心性迷走神経を介した摂食・糖代謝調節
参照
１）鈴木郁子 自律神経の科学 講談社 (2023) p.167
２）Wikipedia: Vagus nerve
https://en.wikipedia.org/wiki/Vagus_nerve?uselang=ja
３）E. Agostoni, J. E. Chinnock, M. de Burgh Daly, AND J. G. Murray, Functional and histological studies on the vagus nerve and its branches to the heart, lungs and abdominal viscera in the cat. J.Physiol., vol.135, pp.182-205 (1957)
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1358921/pdf/jphysiol01365-0210.pdf
４）佐々木拓哉 内臓信号が神経回路演算に及ぼす影響の考察 日本神経回路学会誌 Vol. 30, No. 3, pp.142-147 (2023)
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jnns/30/3/30_142/_article/-char/ja
５）彩恵りり 2021年ノーベル生理学医学賞解説「温度と触覚の受容体の発見」
https://note.com/science_release/n/nb14019a8451b
６）鈴木郁子 迷走神経の生理学 基礎研究の歴史から現在への展開 BRAIN and NERVE vol.74, no.8, pp.955-958
７）山田哲也、片桐秀樹 求心性神経路によるエネルギー代謝調節 糖尿病 vol.51(5)：pp.399?402, (2008)
https://www.jstage.jst.go.jp/article/tonyobyo/51/5/51_5_399/_pdf
８）井上啓 金沢大学プレスリリース 脳による血統調節の分子メカニズムの解明に成功！！ (2016)
https://www.kanazawa-u.ac.jp/wp/wp-content/uploads/2016/03/160303.pdf
９）Rune E. Kuhre, Carolyn F. Deacon, Jens J. Holst, and Natalia Petersen,What Is an L-Cell and How Do We Study the Secretory Mechanisms of the L-Cell? Front. Endocrinol., vol. 12 no. 694284 (2021)
doi: 10.3389/fendo.2021.694284
https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2021.694284/full
１０）Makoto Nishizawa et al., Intraportal GLP-1 stimulates insulin secretion predominantly through the hepatoportal-pancreatic vagal reflex pathways., Am J Physiol Endocrinol Metab vol.305: E376?E387, (2013)
doi:10.1152/ajpendo.00565.2012.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23715725/
１１）Jean-Philippe Krieger, Myrtha Arnold, Klaus G Pettersen, Pius Lossel, Wolfgang Langhans, Shin J Lee, Knockdown of GLP-1 Receptors in Vagal Afferents Affects Normal Food Intake and Glycemia., Diabetes vol.65(1): pp.34-43 (2016)
doi: 10.2337/db15-0973
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26470787/
１２）Eric P Smith et al., The role of β cell glucagon-like peptide-1 signaling in glucose regulation and response to diabetes drugs., Cell Metab vol.19(6): pp.1050-1057 (2014)
doi: 10.1016/j.cmet.2014.04.005
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24836562/
１３）Masafumi Kakei, Toshihiko Yada, Atsushi Nakagawa, Hajime Nakabayashi, Glucagon-like peptide-1 evokes action potentials and increases cytosolic Ca2+ in rat nodose ganglion neurons., Auton Neurosci
vol.102(1-2): pp.39-44. (2002)
doi: 10.1016/s1566-0702(02)00182-0
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12492134/
１４）岩﨑有作、矢田俊彦 食後ホルモンインスリン・GLP-1 の求心性迷走神経を介した摂食・糖代謝調節 自律神経 58 巻 1 号 pp.105-113 (2021)
https://doi.org/10.32272/ans.58.1_105
https://www.jstage.jst.go.jp/article/ans/58/1/58_105/_article/-char/ja/
最近のコメント