« 57.ペプチド結合・αヘリックス・βシート | トップページ | 59.タンパク質の基本 I »

2020年1月19日 (日)

58.オリゴペプチド・ポリペプチド

 タンパク質の話題に入る前に、構成要素であるアミノ酸の数が少ないだけの、いわば弟分にあたるオリゴペプチド・ポリペプチドについてみておきましょう。オリゴペプチドは数個、ポリペプチドは数十個までのアミノ酸で構成されています。1928年アレクサンダー・フレミング(1881~1955)は、研究のために培養していたブドウ球菌の培養皿に青カビ(ペニシリウム)が生えていることに気がつきました。初歩的な失敗でしたが、よくみると青カビの周辺ではブドウ球菌が生育していないことに気がつきました。
 フレミングはこの青カビの毒素を抽出・精製することに成功しませんでしたが、ハワード・フローリー(1898~1968)とエルンスト・チェイン(1906~1979)は1940年に、このブドウ球菌の生育を阻止する毒素を精製し、いくつかの成分があることをつきとめました。それらを総称してペニシリンと言います。これらは20世紀最大の医薬品であり、開発の功績によって3人は1945年にノーベル医学生理学賞を受賞しました(1、図58-1)。現在でもよく使われるセフェム系の抗生物質はペニシリンと構造が類似した、同じグループの医薬品です。

581

図58-1 ペニシリンを開発した3人の科学者

 ペニシリンのひとつであるペニシリンNの合成過程と構造式を図58-2に示します。アミノアジピン酸+システイン+バリンのトリペプチドであることがわかります。ただしアミノアジピン酸が遺伝暗号表にはないアミノ酸であること、青点線で示したような環状構造(β-ラクタム4員環+5員環)をつくること、バリンがもとはL型なのに、ペプチドに取り込まれたときにはD型になっていることなどの特異な性質を持っています。ペニシリンはもともとペニシリウム(青カビ)が生存競争のために産生する毒素(アロモン)なので、生物が簡単には分解解毒できないように特殊な構造を持っていると考えられます。
 ペニシリンはペプチドですが、リボソームで作られるのではなく、細菌が持つ酵素によって合成されます。遺伝暗号表に書き込まれていないものは、リボソームでは合成できません。ペニシリンは細菌の細胞壁の合成を阻害する作用を持っていますが、真核生物にとっては基本的に毒物としての作用はありません。ただもともと真核生物の体内に類似物質があるわけではなく、しかも特異な分子形態なので、強いアレルギー反応がおきやすいことがわかっています。私の父も直接的にはペニシリンショックで命を落としました。当時は現在のような十分な配慮なく投与されていたと思われます。交通事故や医療事故で突然人生が終了するというのは誠に理不尽なことです。
 米国NIHはペニシリンの効果と人体への安全性を確認するため、1946年から1948年にかけてグアテマラで人体実験を行ったことが、最近になって発覚しました。オバマ大統領は2010年にグアテマラに謝罪しました(2)。

582

図58-2 青カビによるペニシリンの生合成

 真核生物にもペプチド性の毒素を持つものは多く、例えばテングタケの α-アマニチン(図58-3)は8つのアミノ酸からなるオリゴペプチドです。2次元の図はまるで駐禁マークのようです。α-アマニチンはRNAポリメラーゼIIに結合し、タンパク質の合成に必要なmRNAの合成反応を阻害します。蛇毒やヒキガエルの毒もペプチド性のものです。

583

図58-3 αアマニチン

 最初にいくつか毒ペプチドについて述べたわけですが、もちろんオリゴペプチドにも有用な生理作用を持つものは数多く存在します。まずグルタチオンについてみてみましょう。図58-4のようにグルタチオンはグルタミン酸+システイン+グリシンからなるトリペプチドです。青丸のHによって過酸化物や活性酸素を還元無毒化する機能があります
 生物は酸素を利用するようになってから、酸素の毒性=あらゆるものを酸化しようとする(サビさせようとする)性質、からいかにして逃れるかが大きな課題だったわけですが、そのひとつの解決策がグルタチオンでした。生体内に還元型のグルタチオンをためておいて、活性酸素が発生するとすばやく還元し、結果生成した酸化型のグルタチオンは、ただちにグルタチオンリダクターゼとNADPHの作用によってまた還元型にもどすというサイクルによって、体の「サビ」を防ぐことができます(図58-4)。ただしグルタチオンは多量にあればあるほどよいわけではなく、代謝のバランスを保つことも必要ですし、タンパク質が持つSS結合を切断する作用もあるため、濃度は適切に調節される必要があります。

584

図58-4 グルタチオン(還元型と酸化型)

 図58-4のグルタチオンの構造をよく見ると、一番左側にアミノ基とカルボキシル基があります。通常のペプチドだと左端はアミノ基、右端はカルボキシル基なので、これは普通ではありません。すなわちグルタミン酸の側鎖(γ位)のカルボキシル基を使って、隣のシステインとペプチド結合を形成しています。したがってL-γ-glutamyl-L-cysteinyl-glycineという名前が正式名になります。どうしてこのような構造が選択されたのかは、おそらく酵素による分解に抵抗するためと思われます。ペプチド結合を切断する酵素は数多くありますが、ほとんどは側鎖を使った結合を切断することができないので、グルタチオンは切断されにくくなっています。ペニシリンと同様、グルタチオンもリボソームではなく専用の酵素によって合成されます。
 オキシトシンはペニシリンやグルタチオンよりアミノ酸数が多い、Gly-Leu-Pro-Cys-Asn-Gln-Ile-Tyr-Cys の9個のアミノ酸で構成されています。図58-5に構造式を示します。末端のシステインが中間部のシステインとSS結合を形成して環状構造になっています(3)。通常のペプチド鎖と異なり、カルボキシル末端が存在しません。

585

 オキシトシンの9個のアミノ酸の配列は遺伝子に刻まれており、ペニシリンやグルタチオンと違ってリボソームによってまず前駆体が合成され、複雑な加工の過程を経て図58-5のような構造の分子がつくられます。生体内では脳の視床下部でつくられ、脳下垂体からホルモンとして血流に放出されます。オキシトシンの作用によって、分娩時に子宮筋の収縮が促され、また出産後には乳腺の筋肉を収縮させ乳汁分泌が促進されます。
 女性だけではなく男性でも分泌され、仲間内での親密さを増す作用があることが知られています(4)。一方で仲間でない者には反発心が強まるという副作用もあると言われています。右翼的心情のベースになる物質かもしれません。
 ペプチドホルモンとしてはじめてオキシトシン・バソプレッシンを同定し構造解析と合成を行った功績で、ヴィンセント・デュ・ヴィニョーが1955年にノーベル化学賞を受賞しています(5)。脳がホルモンを合成するということで、当時は非常な驚きを持ってむかえられた研究でした。タレントでもある脳科学者中野信子がオキシトシンの作用を研究していることでも知られています(6)。この他にもペプチド性のホルモンは多数知られています(下記)。ペプチドホルモンの作用機構などについては、いずれ稿をあらためて述べるつもりです。


★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

 天然のオリゴペプチド・ポリペプチドの代表的なものを並べてみますと、次のようになります。

1.ペプチドホルモン:インスリン、グルカゴン、オキシトシン、バソプレッシン、アンジオテンシン、成長ホルモン、ガストリン、セクレチン、TRH、GnRH
2.抗生物質:ペニシリン、グラミシジンS
3.真核生物の抗菌性ペプチド(7,8):マガイニン、タチプレシン、ディフェンシン
4.酵素阻害ペプチド:ロイペプチン, ペプスタチン,植物トリプシンインヒビター
5.神経伝達物質:エンケファリン、エンドルフィン、ダイノルフィン
6.毒ペプチド:アマニチン,コブラトキシン
7.細胞内還元剤:グルタチオン

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

 

 TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)やGnRH(性腺刺激ホルモン放出ホルモン 図58-6)はいずれも視床下部で放出されて、脳下垂体の機能を調節するホルモンですが、これらの構造決定についてはロジェ・ギヤマン(Roger Charles Louis Guillemin)とアンドリュー・シャリー(Andrzej Wiktor Schally)の歴史的死闘とも言える競争があったことは業界では有名なお話です。興味のある方は書籍(9-10)を参照して下さい。なお二人とも1977年のノーベル医学・生理学賞を受賞しました。現在お二人とも90才と超えていますが、長生きでも競争しているようです。

103_20200119182901

図58-6 GnRH

 人工甘味料のアスパルテームも N-L-α-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester というオリゴペプチドです(図58-7)。これは天然には存在しないものですが、無害の食品添加物として広く用いられています。ただし実は有害であるとの報告も蓄積されつつあります(11)。

587

図58-7 アスパルテーム

 

参照

1)Wikipedia: Penicillin,  https://en.wikipedia.org/wiki/Penicillin
2)ウィキペディア: グアテマラ人体実験
3)Wikipedia: Oxytocin,  https://en.wikipedia.org/wiki/Oxytocin
4)上田 陽一、“オキシトシン”の多彩な生理作用 公益財団法人山口内分泌疾患研究振興財団 内分泌に関する最新情報 pp. 1-7 (2015)
file:///C:/Users/User/AppData/Local/Microsoft/Windows/INetCache/IE/CFQW7HJS/ueta201508.pdf
5)Vincent du Vigneaud et al., The synthesis of an octapeptide amide with the hormonal activity of oxytocin. . Am. Chem. Soc., vol.75, pp 4879–4880 (1953)
6)天才脳科学者:中野信子の脳は今夜もドーパミンでいっぱい
http://morph.way-nifty.com/grey/2015/01/post-b78b.html
7)小林聖枝、抗菌性ペプチドMagainin 2 とTachyplesin Iの細菌選択的相乗効果 カクテル療法への可能性、YAKUGAKU ZASSHI vol. 122, pp. 967-973 (2002)
8)富田哲治・長瀬隆英、生体防御機構としてのディフェンシン、日老医誌, vol.38, pp. 440-443 (2001)
9)Wade, Nicholas (1981). The Nobel Duel. Doubleday. ISBN 978-0-385-14981-5.
10)Nicholas Wade著 丸山工作・林 泉 訳、 ノーベル賞の決闘、岩波書店 (1984)  ISBN 978-4002601243
11)人工甘味料アスパルテームの危険性とは? 【常識はウソだらけ】
https://matome.naver.jp/odai/2136780173669119701

 

 

|

« 57.ペプチド結合・αヘリックス・βシート | トップページ | 59.タンパク質の基本 I »

コメント

コメントを書く



(ウェブ上には掲載しません)




« 57.ペプチド結合・αヘリックス・βシート | トップページ | 59.タンパク質の基本 I »