７７．ミトコンドリア

　ここではミトコンドリアというオルガネラについて、最も基本的なところからあらためて展開したいと思います。本書ですでに述べた部分もありますし、一部私がウェブサイトで記述している部分もあります（１）。
　ミトコンドリアを発見したのは、ミーシャーの協力者であり、「nuclein　ヌクレイン」 を正しく 「nucleic acid 核酸」 と改名したリヒャルト・アルトマンです。ミトコンドリアは光学顕微鏡による観察ではサイズが小さすぎて見えないのですが、適切に固定・染色すれば細菌と同様観察することができます。アルトマンはその固定法や染色法を工夫して、あらゆる細胞の中に細菌のような生物が棲息していることを示唆しました。１８９０年頃のことです。アルトマンはそれをバイオブラストと命名し、シンビオント（共生体、ヒトとこの微生物が共生している）であることを早くも予想していました（２、３）。
　現在ではゲノムの解析などから、ミトコンドリアが αプロテオバクテリア にその起源を持つことは一般的に認められていますが、当時ではまさに荒唐無稽な説であり、アルトマンが言うところのバイオブラストは固定・染色のアーティファクトだとされて、全く相手にされなかったようです。そのためアルトマンは晩年は自室に引きこもって隠遁生活を余儀なくされたそうです（２－３）。アルトマンは２１世紀になってから再評価されて、著書も復刻されました（図７７－１）。彼はわずか４８歳で他界していますが、その肖像は異様に年老いてみえます（図７７－１）。悩みの多い人生だったことがうかがえますが、私はまだこの写真（４）が本当にアルトマンなのか疑いを禁じ得ません。
　しかし当時から小数ながら彼を支持する研究者もいて、１８９８年にカール・ベンダはアルトマンのバイオブラストが、あるときには糸（mito in Greek）、あるときには顆粒（chondros in Greek）に見えることから、改めてミトコンドリオン（複数はミトコンドリア）と命名しました。さらに１９００年にはレノア・ミカエリスが生細胞をヤヌス・グリーンという色素で染めてミトコンドリアを観察することに成功し、しだいにミトコンドリアはその存在を認められるようになりました（３）。１９６０年代にはリン・マーギュリスがミトコンドリア＝シンビオント説を再興し（５、図７７－１）、現在ではそれが広く認められるようになりました。文献５の著者のファミリーネームがセーガンとなっているのは、当時彼女がカール・セーガン（映画「コンタクト」の原作者：主演ジョディ・フォスターが素晴らしく、ストーリーもうまくできているのでおすすめします）の奥様だったからです。
　ウィキペディアによると、ヒトの場合ミトコンドリアの総重量は体重の約１０％を占めるとされています（６）。確かに肝臓の細胞などを観察していると、そのことが納得できるくらい頻繁にミトコンドリアをみつけることができます。ヒトの場合ひとつの細胞に、平均すると数百個のミトコンドリアが存在すると言われています。ただ酸素を運ぶのが仕事の赤血球では、おそらくミトコンドリアが途中で酸素を使ってしまうのを防ぐために、ミトコンドリアを消滅させています（７－８）。消滅させるメカニズムは、大隅良典のノーベル賞授賞で有名になったオートファジーなどです（７－８）。角質化した細胞（表皮上層部・爪・毛など）にもミトコンドリアはみられません。

図７７－１　リヒャルト・アルトマンと彼の復刻された著書および彼のシンビオント説を復活させたリン・マーギュリス

　ミトコンドリアは図７７－２のように、いちばん外側は進化上真核生物に由来すると思われる外膜に包まれ、その内側に細菌（シンビオント）由来と思われる内膜が存在します。内膜は外膜をぴったりと裏打ちしているわけではなく、ときおり細胞内に突出する場合があり、この構造をクリステといいます（図７７－２）。外膜と内膜の間やクリステには膜間腔という狭い空間があります。内膜の内側にはマトリックスと呼ばれる細胞質があり、核はなくミトコンドリアＤＮＡがあります（図７７－２）。ひとつのミトコンドリアには通常数コピーのミトコンドリアＤＮＡを保有しています。またそれらのＤＮＡは裸ではなくタンパク質でラップされている状態にあります（６）。

図７７－２　ミトコンドリアの内部構造

　ヒトを含めて多くの動物のミトコンドリアＤＮＡに含まれる遺伝子は、リボソームＲＮＡが２個、トランスファーＲＮＡが２２個、その他ＡＴＰ合成酵素などが１３個、計３７個（９、図７７－３）で、大腸菌が約４０００個の遺伝子を持つことを考えると、シンビオントが共生をはじめてから、進化の過程でほとんどの遺伝子がホスト（ヒト）のゲノムに移行または吸収されてしまったことが示唆されます。これはおそらくミトコンドリアが独立した生物として、勝手に増殖や機能発現を行わないように制御するためと思われますが、ここまで徹底的に移転させたのには、それなりの理由または特別なイベントがあったのかもしれません。ミトコンドリアの呼吸鎖複合体４つのすべては、ホストのゲノムにコードされているタンパク質がなければ活動できないので、ミトコンドリアにおけるＡＴＰ産生はホストによって決定的に規制されています。

図７７－３　ミトコンドリアに残された遺伝子

　ミトコンドリアＤＮＡは円形（サーキュラー）でかつ非常に小さいので、ウィルスやプラスミドが行うようなローリングサークル型ＤＮＡ複製を行います。これは図７７－４のように、トイレットペーパーを引き出すような形で、とりあえず片側のＤＮＡだけをタンデムに複数コピーして作成し、切断・二重鎖化・環状化はそのあとゆっくり進行させるというやり方です。
　このやり方のひとつの利点は、１個のミトコンドリアに「変異が蓄積して不要なＤＮＡ」と「無傷のＤＮＡ」が共存した場合、ミトコンドリアが分裂したときに無傷のＤＮＡをローリングサークルで多数複製し、それを娘ミトコンドリアに送り込むことができるということです。これは１種のクローニングで、そうしてできた娘ミトコンドリアは新品同様なので、卵母細胞などメスの生殖細胞ではこのようなミトコンドリアが使われていると考えられます（１０）。
　ミトコンドリアは静的な存在ではなく、しばしば融合や分裂を繰り返す動的な存在です。ミトコンドリアを縊り切って分裂させる装置の主役となるタンパク質は、細菌のチュブリンファミリーや真核生物のアクチンファミリ－ではなく、なんとダイナミンファミリーの Drp （哺乳類の場合）です（１１－１２、図７７－５）。驚くべき事に彼らは過去に装備していた分裂装置を捨て去り、かと言ってホストの分裂装置も借りないで、全く新しい生き方を選びました。ホストの細胞内という環境の中で、ホストと自分自身の生存に有利な方向に進化してきたのでしょう。

図７７－４　ミトコンドリアのＤＮＡ複製

図７７－５　ミトコンドリアの分裂・融合・係留

　しかも新しい分裂装置を獲得する中で、ミトコンドリア同士を融合するシステムを獲得しました（図７７－５）。図７７－５に示したダイナミンファミリーの Drp、 Mfn、Opa、の他にも多くのタンパク質が細胞融合にかかわっているようです（１１）。獲得したと言いましたが、もちろんミトコンドリアが独自に進化したのではなく、これらのダイナミンファミリーの遺伝子はすべてホストのゲノムに存在しているので、ホストの進化といっても良いわけです。
　ミトコンドリアの融合がなぜ有用なのかは、まだ完全に理解されているわけではありませんが、例えばDrp1の突然変異が重篤な新生児致死の原因となる、Mfn2 に変異が生じると末梢神経に障害をもつ神経変性疾患である Charcot-Marie-Tooth 病に罹患する、Opa1 の変異は視神経形成異常となるDominant Optic Atrophy （優性視神経萎縮症）の原因となるなどが報告されています（１１、１２）。ローリングサークルで大量のＤＮＡを合成した場合、その事後処理のため大型のミトコンドリアが必要とも考えられます。心筋などでは多量のＡＴＰが必要とされるので、ミトコンドリアが巨大化し、かつびっしりと繋がって存在する場合があります（１３）。
  ミトコンドリアは現在ではリボソームＲＮＡ遺伝子やシトクロムｃ遺伝子の構造比較から、αプロテオバクテリアに起源するとされており、そのなかでもリケッチアあるいはその祖先に近いとされるペラジバクター（現在でも海洋に浮遊する普通種）が起源ではないかと言われています（６）。
　話は変わりますが、ミトコンドリアは母親から受け継がれるので、ミトコンドリアＤＮＡの塩基配列を解析し系統樹を作成すると、最初の一人の母親にたどりつくという研究があります。そのアフリカに住んでいたとされる母親はミトコンドリア・イヴと呼ばれることもあります。ただし聖書のようにその母親からすべての人類が生まれたわけではなく、たまたま２０万年もの間、子供に必ず女性がいたというとてもめずらしい家系の頂点にいる女性ということです。ミトコンドリアが母親から受け継がれるというのは真実で、それなら精子のミトコンドリアは受精後どうなってしまうのでしょうか？　図７７－６のように受精後しばらくは精子のミトコンドリアも受精卵の中で生きているのですが、融合や増殖は禁止されています。そして受精卵が分裂を繰り返し個体に発生していく過程で、父系のミトコンドリアはオートファゴソームという袋につつまれて分解（オートファジー）されてしまいます（１４、１５）。父系のミトコンドリアをすべて殺してしまうというのが生物にどんなメリットを与えるのかはよくわかっていません。卵子ではミトコンドリアの品質がきちんと管理されているが、精子では管理されていないということも考えられます。

図７７－６　ミトコンドリアは母親のみから受け継がれる

　ミトコンドリアは酸素を使って代謝を行っている上、鉄も多く含むため、活性酸素が発生しやすい条件が整っています。活性酸素はタンパク質・脂質・核酸などの生体物質と反応して変質させることがあります。したがってミトコンドリアは常に劣化する危険にさらされています。劣化したミトコンドリアは通常オートファジーによって排除されますが、それでも間に合わない場合、ミトコンドリア内部からシトクロムｃというタンパク質が放出され、ホストの細胞ごと自殺に導くという究極のプロセスが発動します。
　このプロセスはアポトーシスと呼ばれており、もともと細胞が修復不能なダメージを受けたとき、ｐ５３というタンパク質がシグナルとなってミトコンドリアに情報を伝え、それにミトコンドリアが反応してシトクロムｃを放出するというメカニズムがあるのですが（図７７－７）、それを利用してミトコンドリアの品質管理が行われることもあり得るということです。
　真核生物はミトコンドリアからほとんどの遺伝子を奪い取りましたが、一方で自らの生死をミトコンドリアの指令によって決めるというメカニズムを構築しました。不思議な進化の物語です。

図７７－７　アポトーシス

　ミトコンドリア遺伝子の異常、ミトコンドリア品質管理の異常などが原因の疾患はいろいろ知られています。詳しくはウィキペディアのミトコンドリア病の項などを参照していただきたいですが、アルツハイマー病やパーキンソン病にミトコンドリアの機能不全が原因とおぼしきものがあるらしいそうで、これはちょっとした驚きです（１６）。

参照

１）http://morph.way-nifty.com/grey/2017/05/post-d4be.html
２）Brian O'Rourke, From Bioblasts to Mitochondria: Ever Expanding Roles of Mitochondria in Cell Physiology., Front Physiol., vol. 1: article 7, pp. 1-4 (2010)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3059936/pdf/fphys-01-00007.pdf
３）Carolyn Csanyi, Discovery of the Mitochondria, Sciencing (2017)
http://sciencing.com/discovery-mitochondria-20329.html
４）Ecu Red  Richard Altmann, https://www.ecured.cu/Richard_Altmann
５）Lynn Sagan  On the origin of mitosing cells. J. Theoretical Biology vol. 14(3), pp. 255-274. (1967) PMID 11541392 doi:10.1016/0022-5193(67)90079-3
６）ウィキペディア：　ミトコンドリア
７）H. Takano-Ohmuro, M. Mukaida, E. Kominami, K. Morioka., Autophagy in embryonic erythroid cells: its role in maturation. Eur. J. Cell Biol., vol. 79, pp. 759-764 (2000).
８）S. Honda et al., Ulk1-mediated Atg5-independent macroautophagy mediates elimination of mitochondria from embryonic reticulocytes. Nat. Commun.  Jun 4; vol. 5: 4004. (2014) doi: 10.1038/ncomms5004
http://www.natureasia.com/ja-jp/jobs/tokushu/detail/329
http://www.nature.com/articles/ncomms5004
９）Jeffrey L. Boore, Animal mitochondrial genomes., Nucleic Acids Res., vol. 27 (8): pp. 1767-1780 (1999),  DOI: https://doi.org/10.1093/nar/27.8.1767
https://academic.oup.com/nar/article/27/8/1767/2847916/Animal-mitochondrial-genomes
１０）石原直忠、　融合と分裂によるミトコンドリアの形態制御の分子機構と生理機能　生化学　vol. 83, no.5, pp. 365-373 (2011)
１１）伴　匡人，後藤雅史，石原直忠、ミトコンドリアの融合と分裂　その意義と制御機構　化学と生物　vol. 53, no.1, pp. 27-33 (2015)
１２）H. R. Waterham, J. Koster, C. W. T. van Roermund, P. A. W. Mooyer, R. J. A. Wanders & J. V. Leonard: 　A Lethal Defect of Mitochondrial and Peroxisomal Fission.  N. Engl. J. Med., vol. 356, pp.1736-1741, (2007).
１３）Cell image library,  http://www.cellimagelibrary.org/images/7567
１４）佐藤美由紀　　父由来のミトコンドリアが消されるしくみ　生命誌 vol.84-87 「つむぐ」　新曜社　pp. 100-105 (2016)
http://www.brh.co.jp/seimeishi/journal/085/research/2.html
１５）佐藤美由紀、佐藤健　　ミトコンドリアゲノムの母性遺伝のメカニズム　オートファジーによる父性ミトコンドリアの分解　化学と生物　vol. 50 (7) pp. 479-480 (2012)
https://www.jstage.jst.go.jp/article/kagakutoseibutsu/50/7/50_479/_pdf
１６）田中敦、Richard J Youle  ミトコンドリアの品質維持とパーキンソン病　細胞工学 vol. 29 (5) pp. 431-437 (2010)