５１．オペロン説

　フランソワ・ジャコブ（１９２０～２０１３、図５１－１）がパリ大学の医学部に入学してしばらくした頃ドイツでナチが台頭し、フランスに攻め込んでくる状況になりました。２０世紀における分子生物学の爆発的進展は、二重らせんのワトソン＆クリックと、岡崎フラグメントの岡崎以外は、多くはユダヤ人の業績なのですが、ジャコブもご多分に漏れずユダヤ人だったので、生命の危機を感じてロンドンに脱出しました。
　しかし彼はそこで医学生として勉強を続けるのではなく、自由フランス軍の兵士として参戦する道を選び、衛生兵としてアフリカを転戦しているうちに負傷して入院生活をおくることになりましたが、回復後再び参戦し、今度はノルマンディー上陸作戦に参加しました（１）。ノルマンディーでの戦闘がどんなにすさまじいものだったかは、スピルバーグの「プライベート・ライアン　原題：Saving private Ryan」という映画をご覧になった方ならご存じでしょう。ジャコブはこの戦闘で爆弾の破片が１００個以上も体に突き刺さるという重傷を負い、九死に一生を得て野戦病院に収容され、戦争が終結してからパリに送られました。大学にもどるまでに治療とリハビリで４年もかかったそうです（２）。結局その後の研究も、体の中に摘出できなかった破片をかかえこんだままで行なわれました

図５１－１　フランソワ・ジャコブ（１９２０～２０１３）とジャック・モノー（１９１０～１９７６）

　しかし長いブランクの影響は大きく、ようやく医師の資格は得たものの、臨床医としてやっていくモチベーションもなくしてしまい、軍隊時代の伝手でペニシリンセンターに就職して研究者としての道を歩み始めました。ところがそのセンターもまもなく倒産して路頭に迷ってしまいました。そしてまたなんとか伝手をたどってパスツール研究所にもぐりこみました。そこでジャコブはルウォフの研究室に所属しモノーと出会うことになります。モノーも戦争中はレジスタンス軍の参謀としてパリで地下活動を行っていました。しかしジャコブの最初の重要な共同研究者はエリー・ウォルマンでした。エリーの両親ユージンとエリザベスは溶原性ファージ（細菌のＤＮＡに組み込まれるファージ＝プロファージ）を発見した研究者でしたが、実験室でゲシュタポに捕らえられ、アウシュビッツに送られてしまいました。エリーはそんな両親の衣鉢を継ぐために微生物の研究者になりました（３）。
　エリーと共にジャコブは大腸菌に性因子が存在すること。それはオスの大腸菌の中で別荘のような小さな独立のＤＮＡとして存在し（現在はプラスミドと呼ばれている）、接合の際に本家のＤＮＡと共にメスに送り込まれるということを発見しました。このことが遺伝子の制御という生物学上の大問題を解決する糸口になろうとは、当初誰も考えていなかったのでしょう。
　ジャコブと同じルウォフの研究室に所属していたジャック・モノー（１９１０～１９７６、図５１－１）は、以前から大腸菌がラクトースを消化して栄養源とする過程を分析していましたが、大腸菌は普段はこのために必要な酵素をつくっていなくて、周りにラクトースが出現したときだけに合成するということを見いだしていました。ジャコブらの実験をみていたモノーは、ジャコブらと協力して、ラクトース分解酵素を合成できないメス株と合成できるオス株とを接合させ、オスのＤＮＡがメスに取り込まれる過程を追って酵素活性を測定しました。そうするとメスに遺伝子が移転された途端に酵素活性が上がりますが、３０分後には活性が失なわれたのです。これはラクトース分解酵素とは別の因子がメスに存在し、この因子（リプレッサー）が酵素の発現を抑制したと想像されました。彼らはさらに研究を続けてオペロン説という遺伝子制御の基本となる理論を打ち立てました（４）。
　オペロン説というのは図５１－２Ａのように、ラクトースが無い状態ではＤＮＡにリプレッサー（緑）が結合していて、ＲＮＡポリメラーゼ（黄色）はプロモーターの位置にとどまり、ＤＮＡの情報を読み取れない状況にありますが、ラクトースが存在するとリプレッサーはラクトースと結合してＤＮＡから離れ（図５１－２Ｂ）、ＲＮＡポリメラーゼは情報を読み取り始めるという機構です。しかもラクトースの代謝に必要な酵素やタンパク質の遺伝子はオペレーター部位を先頭に並んでいて、まとめて制御されています（５）。

図５１－２　オペロン説　Ａ：ラクトースが周辺にない場合　Ｂ：ラクトースが利用できる環境の場合

　ＤＮＡ上に並ぶ遺伝子６、７、８（図５１－２）がコードするタンパク質はそれぞれ、β-galactosidase (遺伝子名LacZ)、β-galactoside permease（遺伝子名LacY）、β-galactoside transacetylase (遺伝子名LacA)です。β－ガラクトシダーゼはラクトースをガラクトースとグルコースに分解する酵素（図５１－３）。β－ガラクトシドパーミエースはラクトースなどを細胞に取り込むための細胞膜のタンパク質、β－ガラクトシドトランスアセチラーゼはラクトースなどにアセチル基を転移する酵素です。
　リプレッサーを精製し、それがオペレーター領域に結合することはローゼンバーグらによって後に確認されました（６）。オペロン説はもうひとつ重要な課題を提起しました。それはリプレッサーがラクトースを結合することにより構造変化をおこして、ＤＮＡとの親和性に変化をきたすという考え方で、これはアロステリック効果と呼ばれるタンパク質化学において重要なテーマであり、その後もこのラクトースオペロンにおけるリプレッサーを材料としても、現代に至るまで詳しく研究されています（７－８）。

図５１－３　β－ガラクトシダーゼによるラクトースの分解

　オペロン説は複数の遺伝子がひとつのオペレーター領域で制御されていることが注目されたため、そのようなことがほとんどない真核生物を含めると意義が薄れた感もありますが、むしろ遺伝子はタンパク質をコードする領域だけでできているのではなく、「プロモーターやオペレーターなどの制御領域とセットとなって一人前」という概念を提供したことに意義があると思われます。フランソワ・ジャコブ、ジャック・モノー、アンドレ・ルウォフは１９６５年度のノーベル医学生理学賞を受賞しました。ルウォフはジャコブやモノーのボスでしたが、主にバクテリオファージ合成の制御について研究を行っていました。ルウォフは「モノー君はいつも、酵素生成の誘導とファージ出現の誘導とは、同一の現象のあらわれたものであると言っておりました。これはことばのあやのように見えましたが、 実際には、きわめてすぐれた直観力のあらわれだったわけです」という意見を残しています（９）。

参照

１）Francois Jacob - Biographical.
https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1965/jacob-bio.html
２）野島博著　「分子生物学の軌跡」　化学同人社（２００７）
３）Rudolf Hausmann, To grasp the essence of life -A history of molecular biology. Kluwer Academic Publishers (2002)
４）Francois Jacob and Jacques Monod, Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of proteins., J. Mol. Biol. vol.3, pp.318-356 (1961)
http://libgallery.cshl.edu/items/show/74013
５）Wikipedia: lac operon.  https://en.wikipedia.org/wiki/Lac_operon
６）J M Rosenberg, O B Khallai, M L Kopka, R E Dickerson, and A D Riggs, Lac repressor purification without inactivation of DNA binding activity. Nucleic Acids Res. vol. 4, pp. 567–572. (1977)
７）Robert Daber, Steven Stayrook, Allison Rosenberg, Mitchell Lewis, Structural Analysis of Lac Repressor Bound to Allosteric Effectors.　Journal of Molecular Biology, Volume 370,  Pages 609-619 (2007)
８）松下祐貴，島村香菜子，大石叡人，大山達也，栗田典之, ラクトースリプレッサーとDNA複合体へのアロステリック効果の解析：古典MD及びab initioフラグメントMO計算, 第37回情報化学討論会, P12, （2014）
https://www.jstage.jst.go.jp/article/ciqs/2014/0/2014_P12/_pdf
９）"Adaptive enzymes, what is that?"　http://www.din.or.jp/~mium/Monod/lwoff.html