７１．解糖

　１７世紀英国の天才化学者ジョン・メイヨー（図７１－１）は、密閉容器にねずみとろうそくを入れ、ろうそくを燃やすと、まずろうそくが消えて、そのあとねずみが死ぬことを発見しました。ろうそくを燃やさないと、ねずみは燃やしたときと比べてもっと永く生きられました。ボイルがすでに燃焼には空気が必要であることを主張していましたが、メイヨーは燃焼および生命現象には、空気の成分の１部だけが必要であるとし、その要素を酸素と命名しました。彼は肺が空気から酸素をより分けて血液に供給していると考え、さらに筋肉の活動も体温維持も酸素の燃焼によって行われていると考えていました（１）。メイヨーの慧眼には恐るべきものがあります。
　メイヨーの学説はほぼ１００年後に、ジョゼフ・プリーストリーとアントワーヌ・ラボアジェ（１７４３～１７９４、図７１－１）によって再発見され、特にラボアジェは当時流布していたフロギストン説（「燃焼」はフロギストンという物質の放出の過程である）を否定し、物質と酸素が結合することが燃焼の本質であることを証明しました。彼はこのことを契機に質量保存の法則をみつけました。

図７１－１　ジョン・メイヨーとアントワーヌ・ラボアジェ

　ラボアジェはメイヨーの考えを正しく引き継ぎ、生命の本質とは、呼吸によって体内に取り込まれた酸素によって、体内の物質を燃焼させることであると考えました。彼の著書 "Elements of Chemistry" は英文版もあり、無料でダウンロードして読むことができます（２）。業績をわかりやすくまとめたサイトもあります（３）。
  彼は炭の燃焼を研究し、その本質が炭素と酸素の結合によって二酸化炭素が発生することであることを発見しました。さらに人間の呼吸もこれと類似した現象で、体内にとりこまれた酸素が、体内の炭素と結合して炭酸になることであるとしました。図７１－２（４より）はラボアジェと共同研究者達が人の吐く息を集めて、成分を分析する実験を行っているところです。一番右でノートをとっているのが彼の妻マリー＝アンヌ・ピエレット・ポールズで、なんと１３才でラボアジェに嫁ぎ、その後彼のために多大な貢献をしました。彼女は実験ノートをとるだけでなく、実験器具や実験を実施している状況を正確に絵に描いたり、実験の手伝いや英語の論文の翻訳（仏語・英語・イタリア語・ラテン語に堪能でした）など八面六臂の大活躍で、世界最初の女性科学者とされています（５）。また自宅にサロンをひらいて、国内外から著名な科学者らを集め議論したそうです（６）。

図７１－２　ラボアジェの実験室

　ラボアジェは徴税請負人の仕事で研究費を稼いでいました。この仕事は当然庶民から恨みを買う仕事であり、フランス革命において断罪され処刑される結果となりました。彼の名はもちろんエッフェル塔に刻まれています。フランス革命政府のとりかえしのつかない失策でした。彼を訴追した男は夫人の抗議で、後に逮捕されたそうですがラボアジェが処刑された後のことでした（６）。
　さて、ではラボアジェの言う酸素と結合して燃焼する生体物質とは何なのでしょうか？　この答えを得るために大きな貢献をしたのがクロード・ベルナール（１８１３～１８７８、図７１－３）でした。彼はエネルギー源となる物質はブドウ糖であること、ブドウ糖はグリコゲンという形で肝臓に貯蔵され、グリコゲンは必要時にブドウ糖に分解されることなどを証明しました。このほかにも膵液がタンパク質や多糖類を消化する、胆汁は脂質の消化を助ける、など栄養学の基盤となるような現象を次々と解明しました（７）。ただベルナールの時代には実験動物の取り扱いが悲惨なものだったので、彼の家族は動物実験に反対してみんな出て行ってしまいました（３）。国葬までされた偉大な科学者でしたが、プライベートは寂しい人生だったようです。
　クロード・ベルナールは科学哲学者でもあり、松岡正剛がまとめた彼の言葉（８）から少し引用してみました。

●　実験は客観と主観のあいだの唯一の仲介者である。
●　実験的方法とは、精神と思想の自由を宣言する科学的方法である。
●　われわれは疑念をおこすべきなのであって、懐疑的であってはならない。
●　実験的見解は完成した科学の最終仕上げである。

　いくら自分の見解を声高に主張しても、それは単なる主観であって、その正当性は実験によってしか証明できません。ベルナールの「実験医学序説」は私も学生時代に読んだ記憶があります。現在も岩波文庫で出版されているようです（９、図７１－３）。

図７１－３　クロード・ベルナールと実験医学序説

　エネルギー源がブドウ糖であることがわかったので、次はブドウ糖がどのように代謝されてエネルギーが生み出されるのかという問題でした。この問題を解明したのはグスタフ・エムデン（１８７４～１９３３、図７１－４）とオットー・マイヤーホフ（１８８４～１９５１、図７１－４）でした。
　エムデンとマイヤーホフは共にユダヤ人だったので、ヒトラーが台頭してからは悲惨な人生でした。エムデンはヒトラー・ユーゲントの乱入で講義を妨害され、自宅に引きこもって失意のうちに病死、マイヤーホフはフランスからピレネー山脈を越えてスペインに逃れ、さらにアメリカに亡命しました。このあたりの事情は木村光が詳細を記述しています（１０）。彼の文章を読むと、マイヤーホフがアメリカに亡命できたのはまさに奇跡であったことがわかります。

図７１－４　グスタフ・エムデンとオットー・マイヤーホフ

　エムデンとマイヤーホフと彼らの協力者達が解明したブドウ糖からピルビン酸への代謝経路を図７１－５に示します。現代的知見では、この経路で１分子のブドウ糖の代謝によって４分子のＡＴＰが生成され、２分子のＡＴＰが消費されます。またＮＡＤＨが２分子生成されます。図７１－５で計算が合わないと思われる方もおられるかもしれませんが、グルコース１分子からグリセルアルデヒド－３－リン酸２分子が生成されるので計算は合っています。この代謝経路は解糖におけるエムデン－マイヤーホフ経路と呼ばれています。エムデンとマイヤーホフはまさしくライバルであり、競い合ってこの経路を解明しました。
　エムデン－マイヤーホフ経路は、多少のバリエーションはありますが、細菌・古細菌・真核生物それぞれの、ドメインを問わない共通の代謝経路です。酸素がなくてもＡＴＰを産生できるので、地球の大気に酸素がなかった時代から完成していたと思われます。地球の生物がひとつのファミリーであることの証左でもあります。

図７１－５　エムデン－マイヤーホフ経路

図７１－６　牧野堅とその経歴・業績

　すでに核酸のところでも出ましたが、ＡＴＰの構造を再揭します（図７１１－７）。ＡＴＰは図のように高エネルギー結合を２ヶ所に持っており、加水分解されてＡＤＰあるいはＡＭＰに代謝されると、エネルギーを放出します。狭い場所に酸素原子が５個も存在して、電気的反発で非常に居心地が悪いのに、酸素を挟んで並ぶＰとＰが中間にある酸素のローンペアを綱引きしているので、いわゆる共鳴による安定化ができないため、非常に不安定な状態にあります（図７１－７）。両側からバネで無理矢理圧縮されているような状態なので、加水分解で解放されると激しく振動し、温度を上昇させます。

図７１－７　アデノシン３リン酸（ＡＴＰ）の構造と高エネルギー結合

　またＡＴＰは図７１－８に示したように、共役反応によって、基質Ａをより自由エネルギーの高い活性化状態に担ぎ上げることができます。この状態でＢと反応が進行し、リン酸を放出して化合物Ａ－Ｂが生成します。この場合ＡとＢと酵素を単にまぜあわせても、ＡＴＰがなければＡ－Ｂという化合物はできません。ＡＴＰを使う共役反応で、生物は必要な物質を、高分子物質すら合成することができます。ＡＴＰはこのように生合成や発熱に使われるだけでなく、筋収縮や能動輸送など生物に特異な現象に幅広く関わっています。

図７１－８　ＡＴＰを用いた共役反応

　１９３７年ハンス・クレブス（１９００～１９８１、図７１－９、１４）はハト胸筋のスライスにピルビン酸とオキザロ酢酸を加えるとクエン酸が生成されることを発見しました。その頃までにコハク酸からオキザロ酢酸への経路はセント・ジェルジによって、クエン酸からα－ケトグルタル酸への経路はカール・マルチウスとフランツ・クヌープによって明らかにされていたので、この両者をつなぐことができたことで、一気にクエン酸回路の完成に近づきました（５）。彼は尿素回路も発見した、まさに天才的科学者でかつ医師でしたが、ユダヤ人であったためにドイツで働くことができず、英国に移住して研究を行いました。
　クレブスの実験はあくまでも細胞にピルビン酸とオキザロ酢酸を加えると、途中の経路はブラックボックスで、結果的に細胞がクエン酸を生成するというもので、反応の実体は不明でした。このブラックボックスを解明したのがフリッツ・リップマン（１８９９～１９８６、図７１－９、１５）でした。リップマンもユダヤ人であり、ナチスの迫害を逃れて米国で研究を行いました。彼らに限らず、２０世紀における科学の重要な進展の多くは、ナチスに追われたユダヤ人によって成し遂げられました。

図７１－９　ハンス・クレブスとフリッツ・リップマン

　解糖によって生成されたピルビン酸が、どのようにしてクエン酸回路に投入されるかという問題はリップマンによって解明されました。キーとなる因子はリップマンが発見したコエンザイムＡ（ＣｏＡ あるいは ＨＳＣｏＡ などとも表記します）でした（図７１－１０）。まずピルビン酸はコエンザイムＡと反応してコエンザイムをアセチル化し、アセチルＣｏＡを生成します（図７１－１０、図７１－１１）。この反応で二酸化炭素とプロトンが発生し、二酸化炭素は肺から外界に排出されます。プロトンはミトコンドリアに蓄積されます。
　次にアセチルＣｏＡはオキザロ酢酸とアセチル基を連結させてクエン酸とＨＳＣｏＡを生成します。クエン酸はクエン酸回路に投入され、ＨＳＣｏＡは再利用されるということになります。クレブスとリップマンはクエン酸回路の解明によって、１９５３年にノーベル医学・生理学賞を受賞しています（１６－１８）。
　余談ですが、クエン酸回路を記憶するための歌が ＹｏｕＴｕｂｅ に発表されています（１９）。

図７１－１０　コエンザイムＡとアセチルコエンザイムＡ

図７１－１１　クエン酸回路へのクエン酸の投入

　コエンザイムＡのような非常に複雑な分子が、どのような経緯で酸素存在下での生物の大発展のためのキーファクターになったのか、それは謎です。

参照

１）J.J.Beringer, 　John Mayow: Chemist and Physician.,  Journal of the Royal Institution of Cornwall. Royal Institution of Cornwall. vol.IX, pp.319-324
https://books.google.co.jp/books?id=10MBAAAAYAAJ&pg=PA319&redir_esc=y&hl=ja#v=onepage&q&f=false
２）Internet Archive:  Elements of chemistry by Lavoisier, Antoine Laurent, 1743-1794
https://archive.org/details/elementschemist00kerrgoog/page/n14
３）近代化学の父：ラボアジェ
https://istudy.konan.ed.jp/renandi/materialcontents/107932/101920/2016PreLabo09.pdf
４）ウィキペディア：　アントワーヌ・ラヴォアジエ
５）杉晴夫著　「栄養学を拓いた巨人たち」　講談社ブルーバックスＢ－１８１１　（２０１３）
６）ウィキペディア：　マリー＝アンヌ・ピエレット・ポールズ
７）F. G. Young, Claude Bernard And The Discovery Of Glycogen: A Century Of Retrospect., The British Medical Journal, Vol. 1, pp. 1431-1437  (1957)
https://www.jstor.org/stable/25382898?seq=1#page_scan_tab_contents
８）松岡正剛の千夜千冊　クロード・ベルナール「実験医学序説」
https://1000ya.isis.ne.jp/0175.html
９）クロード・ベルナール著、三浦岱栄訳　「実験医学序説」　岩波文庫　青９１６－１（１９７０）
１０）木村光、オットー・マイヤーホッフのヒトラーとナチスからの逃脱－ピレネー越えの真相　化学と生物　ｖｏｌ． ５３ （１１）,　ｐｐ.７９２－７９６ （２０１５）
https://katosei.jsbba.or.jp/view_html.php?aid=478
１１）Fiske CH, Subbarow Y.,  Phosphorus compounds of muscle and liver. Science 1929, vo. 70, pp. 381-382 (1929)
１２）Makino K., Ueber die Konstitution der Adenosin-Triphosphorsaeure. Biochem Z. vol. 278, pp. 161-163 (1935)
１３）松田誠　牧野堅によるＡＴＰ構造解明　慈恵医大誌　vol. 125, pp. 239-248 (2010)
http://ir.jikei.ac.jp/bitstream/10328/6505/1/125-6-239.pdf
１４）ウィキペディア：　ハンス・クレブス
１５）ウィキペディア：　フリッツ・アルベルト・リップマン
１６）Award Ceremony Speech.
https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1953/press.html
１７）Hans Krebs: Nobel lecture, The citric acid cycle.
https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1953/krebs-lecture.pdf
１８）Marc A. Shampo and Robert A. Kyle., Fritz Lipmann—Nobel Prize in Discovery of Coenzyme A. Mayo Clinic Proceedings, Volume 75, Issue 1,  Page 30
http://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(11)64252-3/pdf
１９）https://www.youtube.com/watch?v=9bpdMyxNLfQ