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2018年9月20日 (木)

生物学茶話@渋めのダージリンはいかが113: 視葉の構造と機能

昆虫の網膜はまるで芸術作品のようで、とても遺伝子によって作られたとは思えないくらい精細で美しい構造をしています(図1、参照1の文献より)。水波誠の著書によると、神経解剖学の父といわれるカハールは昆虫の網膜をスケッチして「鳥類や高等哺乳類の網膜などは粗末で、哀れなほど初歩的に見える」と述べたそうです(2)。

その一つの理由は昆虫の体のサイズの小ささにあり、このことによって感覚器や脳神経系のサイズも小さくせざるを得ず、必然的に集積度の高いパーツを作らざるを得なくなったのでしょう。図1のミツバチのように、昆虫は複眼で得られた情報を視葉で処理し、さらに前大脳(中心複合体やキノコ体を含む)に集積して行動を決定します。

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しかし昆虫はあまりにサイズが小さいため、個々の軸索を特定して電極を挿入し、研究を進めて行くには適していませんでした。そこでハートラインらは代わりに、同じ節足動物で複眼を持つカブトガニを材料として研究することにしました。カブトガニは大きい個体だと体長が数十センチにもなり、かつ神経細胞も大型なので、昆虫よりはるかに取り扱いは簡単です(図2)。

カブトガニはカニという名が付いていますが、触角もハサミも持たず、図2のようにクモやサソリに近い節足動物です。一対の複眼の他にいくつかの単眼を持っていますが、ここでの主題は複眼についてです。

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カブトガニの網膜を構成する視神経の軸索は1本1本解剖によって分離識別できたので、それぞれに電極を差し込み、光を照射したあとの反応を測定できました。

それぞれの神経細胞は網膜で受け取った光の強さに応じて、高頻度のパルス(放電)を発生します。複眼の中のある個眼だけに光を当てた場合が図2の上下の図AaloneおよびBalone で、それぞれ1.5秒に53回と46回のパルスを発生しています。ところが両者に光をあてると、Aは43回、Bは35回にそれぞれパルスの頻度が低下しました(3、図3)。

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つまりそれぞれの神経細胞は相互に抑制し合う(mutual inhibition)という性質を持っていました。この抑制作用は一秒当たりのパルスが8~10回以上になると発生し、パルスの頻度が増すほど強くなることがわかりました(3、図4)。

これは生化学におけるフィードバック制御と似ていて、ある反応が過度に進行するのを防ぐのと同じような省エネあるいは安全装置の役割を果たしていると思われます。

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しかし生化学のような溶液中の反応と違って、パルスの場合は固定された位置で発生する現象なので、違った効果も発生します。

例えば仮に細胞が1秒間に10回以上パルスを発生すると抑制作用を発動するとします。図5の中央の赤い細胞は強い光刺激を受けて1秒に10回パルスを発生し、まわりの灰色の細胞はそれよりやや弱い刺激で1秒に8回パルスを発生したとします。

10回パルスを発生した赤い細胞は連結する周囲の細胞に抑制作用を発動し、8回パルスの灰色細胞は抑制作用を発動しません。そうすると赤細胞の周辺にある灰色細胞が抑制作用を受けてパルスの回数を減らすことになります。仮に6回に低下したとすると、10:8だったコントラストが10:6になり、中央の赤細胞の信号が際立って明瞭になるという結果になります。

もちろん実際には関わる細胞も多数となり、こんなに簡単な話ではありませんが、ハートラインらは数式で結果を表現していて(3)、それは現在でも正しいとされています。

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つまり網膜に軸索を延ばす細胞は、まるでフォトショップによる画像補正のようなことをやっていることになります。これがまさに視葉という脳のパーツがやっている仕事のひとつです。このような現象を解明したことなどの功績を讃えられ、ハートラインは1967年度のノーベル生理学医学賞を受賞しました(3)。カブトガニを使った実験の方法については、ビデオによる解説もあります(4)。

昆虫の視葉は冒頭に記したカハールの言葉のように、神経細胞が整然と並べられた美しい構造になっています(5)。志賀向子氏のルリキンバエ網膜・視葉のプレパラートが素晴らしく、感動してしまいました(図6)。図6のように視葉はラミナ・メダラ・ロビュラ・ロビュラプレートの4つの組織で構成されています。情報の流れは網膜→ラミナ→メダラ→ロビュラ・ロビュラプレート→脳の中心部となっています。

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ラミナでは画像の鮮明化を行ない、メダラでは動画の解析を行なうようです。複眼は図7(6、7)の走査電子顕微鏡写真のようにハニカム構造をとっています。ですから隣接する各個眼の情報を時間軸で比較すると、6つの方向のうちどちらに物体が動いたかを知ることができます(2、8)。

メダラではこの他に色彩の情報処理が行なわれるようです(2、8)。ロビュラプレートではより広範囲な動きについて解析し、ロビュラでは物体の構造認識などを行なっているようですが、まだ未知の部分も多いようです。

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複眼の中の個眼を1画素と考えると、ハエは6000画素、ミツバチは4000~5000画素、トンボでもせいぜい2万数千画素で(9)、最近のカメラは1000万画素以上ですから、昆虫の複眼は決して高解像度を誇れるものではありません。しかし人間と違ってたいていの昆虫は飛翔します。たとえばハエは1秒間にその体長の250倍も飛翔するそうです(2)。これは身長1.7mの人に換算すると時速1530kmで音速より早くなります。したがって彼らにとって重要なのは、障害物にぶつからず飛翔すること、捕食者やハエたたきから逃れることなどで、そのためには解像度より動体視力の方が圧倒的に重要です。実際昆虫はピストルの弾が見えるそうです(10)。

私達が車を運転していると、景色は前方から後方へ流れていきますが、足許の道路やまわりの建物は高速で流れていくのに対して、山や空の雲はゆっくりと移動します。ハエのロビュラプレートには個々の物体は認識しないで、このような走行(飛行)中の「景色の流れ」を解析するためのニューロンが約60個あり、色々な方向に転回しながら飛行しても直ちにいわゆるオプティカルフローのパターン認識ができるようです(2)。

ミツバチは様々な図形を認識できることがわかっていますが、興味深いのは人間と同じくカニッツァの3角形(図8)を錯視することです(線が引いてないのに中央に白い逆3角形がみえる)。ファン・ハテレンらのグループは、3角形ではありませんが長方形を使ってミツバチが人と同様な錯視を行なうことを綿密な実験で確かめました(11、図8)。このことは複眼でみているミツバチと単眼でみているヒトが、脳で同じような情報処理を行なっていることを示唆しています。

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参照

1)ミツバチの解剖学 The Anatomy of The Honey Bee
http://honeybeeanatomy.blogspot.com/2012_10_01_archive.html?view=magazine

2)水波誠「昆虫-驚異の微小脳」中公新書1860(2006)

3)Haldan Keffer Hartline, Visual receptors and retinal interaction
Nobel Lecture, December 12, 1967
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1967/hartline/lecture/

4)https://www.jove.com/video/1384/?language=Japanese

5)志賀向子 ルリキンバエの視葉 Optic Lobe
https://invbrain.neuroinf.jp/modules/htmldocs/IVBPF/Fly/Fly_optic_lobe.html?ml_lang=ja

6)テクネックス タイニーカフェテラス
http://www.technex.co.jp/tinycafe/discovery44_05.html

7)タイニーカフェテラスのホームページ
http://www.technex.co.jp/tinycafe/

8)無脊椎動物脳プラットフォーム  視葉 Optic lobe
https://invbrain.neuroinf.jp/static/moth/optic_lobe.html
https://invbrain.neuroinf.jp/modules/htmldocs/IVBPF/General/optic_lobe.html

9)松縄正彦 Markの部屋
http://markpine.blog95.fc2.com/blog-entry-92.html

10)東工大 Science Techno
https://www.t-scitech.net/history/kitchen/goki/page03.htm

11)J. H. van Hateren, M. V. Srinivasan and P. B. Wait,  "Pattern recognition in bees: orientation discrimination,"  Journal of Comparative Physiology vol. 167 (5) : pp. 649-654 (1990)
https://core.ac.uk/download/pdf/12926215.pdf

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2018年9月10日 (月)

生物学茶話@渋めのダージリンはいかが112: 背と腹

私達が所属する脊椎動物などの後口動物(deuterostome)では中枢神経系が背側にあるのに対して、昆虫などの前口動物(protostome)では中枢神経系が腹側にあります(図1)。

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この相違について、19世紀にフランスでジョルジュ・キュヴィエとジョフロワ・サンティレール(図2)の論争があり、キュヴィエは両者のボディープランが根本的に異なるとしたのに対して、ジョフロワは裏返っただけで両者は同じボディープランだと主張しました。この論争は西欧ではかなり有名らしく、私は未読ですが本まで出版されています(1)。キュヴィエが優勢だったようですが、ゲーテは持論の「Urform=原型」からすべての動物が生まれたという思想からジョフロワを支持しました。図1の上段の図はある種のUrformです。

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この論争に決着をつけたのは、あの自殺した理研の笹井芳樹らでした(2)。デ・ロバーティスと笹井(図3)はマウスとショウジョウバエという系統的にかけ離れた種において、ボディープランを決定する遺伝子、特に前後軸を決定するHox遺伝子クラスターや背腹軸を決定するSog/Dpp遺伝子に共通点が多いことから、これらは進化的に保存されたものであるとし、後口動物と前口動物の共通祖先としてウルバイラテリア(urbilateria)を想定しました(2、3、図1-左右相称動物の基本型)。キュヴィエ-ジョフロワ論争から言えば、彼らはジョフロワの亡霊をよみがえらせたというわけです。

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彼らのグループは実際にショウジョウバエとアフリカツメガエルのSogとChordinのmRNAには互換性があることなどを実験的に確認しています(4)。口と肛門が同じ扁形動物に所属するプラナリアが脳を持つことを考えると、ウルバイラテリアがすでに中枢神経系を保持しており、後口動物または前口動物が分岐したときに位置がひっくりかえったということは納得できる説明だと思います。

動物が初期発生の頃、基本的な形態形成を行なうための場を形成する分子群は数百以上あるでしょうが、なかでも重要な役割を果たしているのはBMPとその関連因子です。Sog、Chordin、Dpp、BMP4などもその中に含まれています。BMPを最初に見つけたのはカリフォルニア大学の整形外科医だった Marshall R. Urist (5、図3)で1965年のことでした。もともとは骨の増殖促進因子として発見されたので、bone morphogenetic protein などという名前がつけられましたが、実はこの因子は生理的には骨形成と直接の関係はなく、もっと広汎な作用を持つ因子だということが後に判明しました(6)。

BMPには多くの分子種がありますが、いずれもTGF-βスーパーファミリーに属する分子であり、BMPという名前が付いていなくても関連する分子もあります。このブログでも以前にリストを提供しています(7、図4に再掲)。またBMPをリガンドとする情報伝達系についても若干の記述を行ないました(7)。

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図1または図5でわかるように、基本型からみると後口動物はそのまま中枢神経と消化管の位置関係を保存しており、一方前口動物ではそれらが頭部近傍の1ヶ所でクロスしていることがわかります。すなわち後口動物こそが伝統的なボディープランを維持しており、前口動物は変異体から発展したグループであるという考え方がわかりやすいと思います。

図5をみると節足動物のSOGと脊椎動物のChordinはホモログであり、いずれも中枢神経を誘導する機能に互換性があることが証明されています(4)。ただ初期発生の頃に、節足動物のSOGは腹部に発現し、脊椎動物のChordinは背部に発現するという違いがあります。この発現位置を決める遺伝子の変異によって、位置が逆転したと思われます。このほかに腹背の特徴を制御するDPPとそのホモログBMP4の発現位置も節足動物と脊椎動物では逆転しています(図5)。

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Chordinはシュペーマンとマンゴルトのオーガナイザー(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2464568/)の分子的実体だと注目されましたが、それが本当かどうかは微妙です。初期発生における3軸(前後・腹背・左右)の決定には3次元的に多数の因子が関わっており、人間の知能ではごくおおざっぱにしか把握できなのではないかと思われます。おそらくスーパーコンピュータに数値を入れると、答えが返ってくるというような課題ではないでしょうか。

それはそれとして、Chordinの作用機構についてはかなり解明されているようです。Chordinは分子量約12万ダルトンのかなり大きめのタンパク質で、分子内に4つのシステインリッチドメインを持っていることが特徴です(8、図6)。

ChordinはTsgというタンパク質と結合しているBMPをトラップし、本来細胞膜のBMP受容体に結合すべきBMPを隔離するという作用を持っています。つまりChordin自体が背側誘導のカスケードを起動するのではなく、BMPが起動する腹側誘導カスケードを阻害することによって、結果的に背側を誘導するということです(9)。

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BMPは様々な形態形成過程で重要な役割を果たすので、いつまでもトラップされていては困ります。BMPをChordinから解放するために、Tolloid というメタロプロテアーゼが用意されています。このタンパク質分解酵素はChordinを切断してBMPを解放します(図6、図7)。

ここでCrossveinless2というタンパク質が興味深い役割を果たします。これがないとショウジョウバエの翅脈がうまくできないというのが名前の由来です。このタンパク質は細胞膜から突き出した糖鎖に結合しており、システインリッチドメインを介してChordin-BMP-Tsg複合体に結合します(10、図7 のピンクで記してある cystein rich domein と CR1)。

したがってCrossveinless2を特定領域に密集させておけば、Chordinが分解されたときに高濃度のBMPが放出されて、効率よくBMPカスケード(BMP→BMP受容体→Smad複合体→転写)を起動できることになります(10)。

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前にも述べたように、腹背軸の決定などの初期発生における3軸決定には多くの因子がからんでいるので、上記のような単純な理論はひとつの切り口に過ぎず、他の側面からも見る必要があります。

たとえば三品はBMPシグナルとFGFシグナルが競合的に働くことで中胚葉誘導時の中胚葉の背腹パターンを制御しているというモデルを提唱しています(6)。

参照

1)Tobey A. Appel, The Cuvier-Geoffroy Debate. French Biology in the Decades Before Darwin., Oxford University Press (1987)
https://global.oup.com/academic/product/the-cuvier-geoffroy-debate-9780195041385?cc=jp&lang=en&

2)De Robertis EM, Sasai Y.,  A common plan for dorsoventral patterning in Bilateria. Nature 380: 37–40. (1996)
https://www.nature.com/articles/380037a0

3)秋山(小田)康子、小田広樹: なぜ今、クモなのか?胚発生が描く進化の道すじ、生命誌ジャーナル 2004年秋号
http://www.brh.co.jp/seimeishi/journal/042/research_21.html

4)Scott A. Holley, P. David Jackson, Yoshiki Sasai, Bin Lu,  Eddy M. De Robertis, F. Michael Hoffman, Edwin L. Ferguson., A conserved system for dorsal-ventral patterning in insects and vertebrates involving sog and chordin. Nature volume 376, pages 249–253 (1995)
http://www.nature.com/articles/376249a0

5)Marshall R. Urist, Bone: Formation by Autoinduction., Science, Vol. 150, Issue 3698, pp. 893-899 (1965) DOI: 10.1126/science.150.3698.893
http://science.sciencemag.org/content/150/3698/893

6)三品 裕司 BMPシグナルの多彩な機能——初期発生から骨格形成まで Journal of Japanese Biochemical Society vol. 89(3):  pp. 400-413 (2017) doi:10.14952/SEIKAGAKU.2017.890400
https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2017.890400/data/index.html

7)初期発生と情報伝達1
http://morph.way-nifty.com/lecture/2018/01/post-8af9.html
http://morph.way-nifty.com/grey/2018/01/post-4d71.html

8)Juan Larraín, Daniel Bachiller, Bin Lu, Eric Agius, Stefano Piccolo, and E. M. De Robertis., BMP-binding modules in chordin: a model for signalling regulation in the extracellular space., Development. vol. 127(4):  pp. 821–830 (2000)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2280033/

9)The chordin page.
http://www.hhmi.ucla.edu/derobertis/EDR_MS/chd_page/chordin.html

10)Catharine A. Conley, Ross Silburn, Matthew A. Singer, Amy Ralston, Dan Rohwer-Nutter, David J. Olson, William Gelbart and Seth S. Blair1, Crossveinless 2 contains cysteine-rich domains and is required for high levels of BMP-like activity during the formation of the cross veins in Drosophila., Development, vol. 127, pp. 3947-3959 (2000)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10952893

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