続・生物学茶話２４３：記憶の源流をたどる

生物の歴史をどこまで遡れば記憶の起源にたどり着くのでしょうか？　ルネ・デカルトは「我思う故に我あり (Cogito ergo sum)」という名言を残しましたが、スクワイアとカンデルはこれは誤りであり「我々は、たんに考えるから、我々なのではなく、考えてきたことを思い出すことができるからこそ、我々なのである」と主張します（１、図２４３－１）。

私も記憶しそれを思い出すことはコギト（自意識）そのものであると思います。最も始原的な記憶とは何かというと、それは馴化（じゅんか）です。感覚器→感覚神経→運動神経→筋肉という４つのパーツを獲得し、方向性を持った情報伝達が可能になったとき、生物はおそらくほぼ同時に馴化という始原的な記憶を獲得しました。

カンデル、ベイリー、チェンらは貝殻をもたない軟体動物であるアメフラシを実験動物に使って、馴化やその逆の鋭敏化という問題に取り組みました。哺乳類の脳には１０００億～１兆個レベルのニューロンがありますが、アメフラシは約２万個のニューロンしかなく、しかもそのニューロンの細胞体のサイズは直径２００－１０００μｍという哺乳類に比べると一桁巨大なので、実験をおこなうには圧倒的に有利です。たとえば電極を刺したり、マイクロシリンジで薬物を細胞に投与したりする操作が容易にできます。

図２４３－１ スクワイアとカンデルの著書　講談社ブルーバックス（２０１３）

馴化や鋭敏化を含めて、記憶は神経伝達がシナプスというニューロンとニューロンを連結するメカニズムを介して行われるということが現在では明らかになっています。シナプスを介した情報伝達には方向性があり、１）シナプス前細胞に存在するシナプス小胞がシナプスを形成する細胞膜と融合合体し、２）シナプス小胞に含まれる神経伝達物質をシナプス間隙に放出し、３）その神経伝達物質をシナプス後細胞表層の受容体が受け取って細胞内に情報を伝えるという方式によって行われます。このメカニズムはアメフラシでも哺乳類でも同じです。フランスの解剖学者ルネ・クートー (René Couteaux) はこのようなメカニズムを発見しましたが（２、３、図２４３－２）、例えば脳科学辞典のシナプス小胞の項目に名前がでていないように、彼の業績は軽視されがちのようです。

図２４３－２　ルネ・クートーの肖像と電子顕微鏡写真　　(A)(B)Arrow: シナプス特有の電子密度の高い構造　Arrow head: 中味をシナプスに放出しているシナプス小胞　(D) シナプス小胞は小胞体から補給される

同じ刺激が連続的に発生したとき、もし情報伝達の径路に生化学的なプロセスが噛んでいるとすれば、時間が経てば反応物質が枯渇してプロセスの続行に支障をきたすことは明らかです。ですからシナプスが実現したと思われるエディアカラ紀からこの意味での馴化という現象は存在したと思われます。しかしたとえば波が打ち寄せるというような現象に対して常にこのようなことが起こっているとすると、反応物質は常に枯渇しているということになります。そうなると突発的な刺激に対して反応できないどころか、神経系を持つ意味が失われます。ですからそこには進化の圧力が働いて、反応物質が枯渇する前に積極的に反応を停止するメカニズムが生まれたことは想像できます。

おそらく積極的と思われる馴化機構について最初に示唆を与えたのはクレイグ・ベイリーとマリー・チェンです（４、５）。彼らはアメフラシを用いて、短期馴化のプロセスにおいてシナプスそのものに大きな形態的変化はあらわれないが、シナプス前細胞の小胞放出部位に結合しているシナプス小胞の数が減少することをみつけました（図２４３－３、まるでシナプス小胞がシナプスを避けているように見えます）。このようなメカニズムなら神経伝達物質の枯渇は防げます。

またこのニューロンの中のカリウムチャネルが活性化し→ニューロンの脱分極持続時間の短縮→カルシウムチャネルを通って流入するカルシウム量の減少→神経伝達物質放出量の減少、という現象が起こるということがわかっています（６）。これは「波が打ち寄せるというような無害な繰り返しに対しては反応しなくて良い」という始原的な記憶機構と言えると思います。この記憶は強い刺激が来れば初期化されてしまいます。

図２４３－３　馴化とシナプス　ベイリーとチェンの電子顕微鏡写真

波など弱く無害な刺激の場合は馴化するのが妥当ですが、嵐がきたりして激しい刺激があるとそういうわけにもいかないでしょうし、特にカンブリア紀にはいると他の生物に食いつかれたりする危険が発生して、これに対応するためには神経系をアラート状態にする、すなわち鋭敏化が必要になります。

鋭敏化を実現するためには、鰓を閉じる筋肉が敵の攻撃を察知する全身の感覚神経と接続している必要があります。そのためには感覚神経と運動神経の直接接続だけでは感覚神経のシナプスが多すぎてバランス的に無理で、別個に介在神経（介在ニューロン）が必要となります。ここで様々な場所での負傷状況を認識して筋肉に伝えるという新機軸ができました（図２４３－４、Ｂは尾が強い刺激を受けた場合　この図は参照文献（８）にあるものの再掲です）。これによって負傷すると致命的な鰓を閉じ、さらに強力な刺激に対しては、煙幕を張って逃走するという行動を行います。

図２４３－４には描いてありませんが、介在ニューロンは主としてセロトニンという神経伝達物質をシナプスに放出し、感覚神経はこれを受けてｃＡＭＰを産生し、ｃＡＭＰで活性化されるタンパク質リン酸化酵素（Ａキナーゼ）の作用でカリウムチャネルをリン酸化し、これを不活化することによって脱分極時間を延長します。脱分極時間が延長されるとカルシウムチャネルが開いたままとなりカルシウムが大量に流入してシナプスの活動が活性化されます。一種の正のフィードバックです。もう忘れているかもしれませんが、これは高校生物で学習します（７）。

図２４３－４　アメフラシの馴化（Ａ）と鋭敏化（Ｂ）に関係した神経ネットワーク　詳細は参照（８）をご覧下さい

私見では鋭敏化のメカニズムは、おそらくカンブリア紀になってからできたものだと思います。エディアカラ紀にもそれがあった方が良いという刺激は存在したのでしょうが、それは日常的におこることではなく、進化圧力となるほどではなかったと思います。カンブリア紀になると敵に襲われることが日常的におこるようになったので、戦うとか防備するとか逃走するとかの前段階として神経系が鋭敏化を準備することには強い進化圧力があったに違いありません。

馴化はコギト（自意識）と直結するものではないと思いますが、鋭敏化はコギトに直接進化していったと思います。敵を認識すると言うことは、自分を認識するということと同じではないでしょうか。そう考えるとアメフラシがコギトを持っていても不思議ではありません。

シナプス周辺の変化はある程度安定しており、これが記憶の源泉となります。その安定性によって短期記憶から長期記憶までのバラエティをつくることもできます。コギトの問題は別としても、馴化と鋭敏化が記憶の源流であることには間違いなさそうです。そして馴化も鋭敏化も、これまで述べてきたようにシナプスの活動を変化させることによって実現します（９）。

ここで述べてきた非陳述型短期記憶についてまとめると

１．記憶はシナプス強度の変化とその持続によって行われる
２．シナプス強度の変化はシナプス前細胞から放出される神経伝達物質の量に依存する
３．シナプス強度の変化は感覚神経と運動神経だけでなく、介在神経細胞でもおこる
４．非陳述記憶は記憶を専業とするニューロンによって行われるのではなく、関連する神経経路全体に内蔵される

陳述記憶とはその内容を絵・言葉・文字などで想起することができる事実に関する記憶であり、そうではないアメフラシのエラ閉じなどは非陳述記憶ということになります。短期とは通常数分～数十分のことです。

参照

１）「記憶のしくみ」　ラリー・Ｒ・スクワイア　エリック・Ｒ・カンデル　講談社ブルーバックス　（２００９）　まえがき

２）Constantino Sotelo, The History of the Synapse., Anat. Rec., vol.303 pp.1252–1279 (2020)　doi: 10.1002/ar.24392
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32323495/

３）Shigeru Tsuji, René Couteaux (1909–1999) and the morphological identification of synapses., Biology of the Cell vol.98, Issue 8, pp.503-509 (2012)
https://doi.org/10.1042/BC20050036
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1042/BC20050036

４）Craig H. Bailey, Mary Chen, Structural plasticity at identified synapses during long-term memory in Aplysia., Journal of Neurobiology vol.20, pp.356-372 (1989)
https://doi.org/10.1002/neu.480200508
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/neu.480200508

５）Craig H. Bailey, Mary Chen, Morphological basis of short-term habituation in Aplysia., The Journal of Neuroscience: vol.8, issue 7, pp.2452-2459 (1988)
https://www.jneurosci.org/content/8/7/2452.short

６）伊藤悦朗　学習：とくにアメフラシの場合
https://cns.neuroinf.jp/jscpb/wiki/%E5%AD%A6%E7%BF%92%EF%BC%9A%E3%81%A8%E3%81%8F%E3%81%AB%E3%82%A2%E3%83%A1%E3%83%95%E3%83%A9%E3%82%B7%E3%81%AE%E5%A0%B4%E5%90%88

７）動物の生きる仕組み事典　学習：とくにアメフラシの場合
https://cns.neuroinf.jp/jscpb/wiki/%E5%AD%A6%E7%BF%92%EF%BC%9A%E3%81%A8%E3%81%8F%E3%81%AB%E3%82%A2%E3%83%A1%E3%83%95%E3%83%A9%E3%82%B7%E3%81%AE%E5%A0%B4%E5%90%88

８）続・生物学茶話１４２： アメフラシとセロトニン
http://morph.way-nifty.com/grey/2021/05/post-625abf.html

９）ＪＴ生命誌研究館　進化研究を覗く　神経記憶III
https://www.brh.co.jp/salon/shinka/2016/post_000024.php