続・生物学茶話１６１：グリア細胞 その２ 種類

グリアまたはニューログリアという言葉は１９世紀プロイセンの病理学者ルドルフ・フィルヒョウが流布させたものですが、現在でも神経組織における神経細胞以外のすべての細胞という意味で使われています。つまり様々なタイプの細胞を便宜的にまとめた言葉です。とはいえ脳の毛細血管はグリアではないので、厳密な定義とは言えません。アレクセイ・ヴェルクラツキらは「Neuroglia can be defined as homeostatic and defensive cells of the nervous system」と定義しています（１）。これは例えばクラゲの神経細胞をサポートする細胞があることがわかった場合にも、グリア細胞と呼べるという利点がありますが、神経組織が損傷を受けた場合に集まってくる非グリア系マクロファージはどうするんだという欠点もあります。

ヴェルクラツキら（１）によると、最初にニューログリアを代表する細胞であるアストログリア細胞を定義したのは Michel von Lenhossek で、１８９５年のことだったとされています（１）。論文が引用されていなかったので少し調べてみましたが、Michel von Lenhossek は Mihaly Lenhossek という名前で呼ばれることもあり、nerve growth cone の発見者です（２）。アストログリアの件はおそらく文献（３）に掲載されていると思われますが、確認できませんでした。

脳科学辞典によるグリア細胞の分類は

１．アストロサイト

２．オリゴデンドロサイト

３．ミクログリア

という極めてあっさりとしたものですが（４）、ウィキペディアをみると

ＣＮＳ：Astrocyte, Oligodendrocyte, Ependymal cells, Radial glia, Pituicytes, Tanycytes
ＰＮＳ：Schwann cells, Satellite cells, Enteric glial cells

となっています（５）。

ウィキペディアの模式図には中枢神経系をサポートする４種のグリア細胞が描かれています（５、図１６１－１）。４種とは脳室に面した上皮の ependymal cell（上衣細胞）、astrocyte（星状膠細胞）、ologodendrocyte（希突起膠細胞）、microglial cell（小膠細胞）のことです。

図１６１－1 　脳の基本構造（模式図）
模式図はウィキペディアより　茶色で名前が書いてあるのがグリア細胞

ラゴ＝バルダイアら３人の女性研究者が共著でタイトル「More Than Mortar: Glia as Architects of Nervous System Development and Disease 」という総説を書いています（６）。これはモルタルを越えてという意味で、古くはグリアはモルタルと同じで細胞と細胞をくっつける役割とされていたことを示しています。彼らはグリア細胞を８つのグループに分けました。それはアストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリア、シュワン細胞、血液－脳関門、中枢と末梢の移行領域のグリア、組織密着性グリア、ラジアルグリアとなっています（６）。

彼女らの総説の図１はそのままコピーしたいくらい適切なイラストと適切なレジェンドで構成されており、特にＣ・エレガンス、ショウジョウバエ、ゼブラフィッシュ、齧歯類、ヒトで名称を比較整理してあるのが便利です。たとえばショウジョウバエで Astrocytesの一部、 Ensheathing gliaの一部、Cortex glia とされているものが実は私たちのミクログリアに相当するものであることが示されています（６）。

とはいえここでは細かい点につっこむのは避けて、とりあえずアストロサイトからはじめましょう。アストロサイトとはギリシャ語で星のような細胞という意味です。ちなみにアストロバイオロジーとは宇宙生物学の意味になります。図１６１－２に様々な方法で染色・撮影されたアストロサイトが示されています。ＡとＢはＧＦＡＰという線維性タンパク質（中間径フィラメントを構成）の抗体を使って染色したものです。アストロサイトを特異的に染色するためによく使われる方法です。Ａは培養液中でのんびりしている細胞、Ｂは脳に損傷を与えて活発に活動している細胞です。後者では細胞の一部がまるで軸索のように伸びていることがわかります。

Ｃはエール大学の教育用資料で、どのような方法で作製した標本なのかは記載してありませんでしたが、多くの棘を出していてウニのような写真です（７）。ただＧＦＡＰは中間径繊維を構成しているので、細胞骨格が目立つトゲトゲの形態にみえている可能性があり、たとえば電子顕微鏡でみると全く違ったイメージになります（４、図１６１－２Ｄ　左右の眼で別々に見ると立体的に見える）。最近ではアストロサイトはトゲトゲの星形細胞ではなく、棘の周辺に膨らみをを持ち（膜状仮足＝ラメリポディア）、かつこのような非常に複雑でアモルファスな構造の細胞であるとされています（６）。

図１６１－２　アストロサイト
ＡとＢはウィキメディアコモンズより（投稿者は Dantecat）、Ｃはエール大学の教育用資料、Ｄは脳科学辞典より（投稿者は濱清）

アストロサイトの機能としては、１）構造的に脆弱なニューロンのネットワークを物理的に支持する、　２）シナプス前細胞、シナプス後細胞、アストロサイトが神経伝達物質の回収と供給を通じて三位一体のユニットとしてシナプスの機能を担う、３）ニューロン外部のカリウムイオン濃度を調節する、４）グリコーゲンを合成して貯蔵する、５）オリゴデンドロサイトの髄鞘形成作用を増進する　などが報告されています（８）。一方で１９９０年にコーネル＝ベルらがＧタンパク質共役型グルタミン酸受容体を刺激すると、アストロサイトのカルシウム濃度が上昇することを発見してから、この細胞がニューロンまがいの情報伝達をおこなっていることが示唆されています（９、１０）。これは代謝活性型グルタミン酸受容体　ｍＧｌｕＲ５ がアストロサイトに発現しているためですが、ウェイ・サンらはこのような現象はマウスでは生後３週間までで、成体ではこの受容体は激減し、同じ代謝活性型受容体ですが ｍＧｌｕＲ３ がメインになることを報告しています（１１）。新生仔と成体ではアストロサイトの機能が多少異なるのかもしれません。

上記の２）の機能を最初に示唆したのはノレンバーグとマルティネス＝ヘルナンデスで、彼らはグルタミン酸をグルタミンに変換する酵素がアストロサイトに局在することを指摘しました。これはニューロンが遊離したグルタミン酸をアストロサイトが取り込み、グルタミンに変換して貯蔵しておく役割を果たしていることを示唆しています（１２）。

さて次はオリゴデンドロサイトですが、これらの細胞の発見に関わった人々の中で最も重要な貢献をした３人の肖像をウィキペディアから転写しておきます（図１６１－３）。

図１６１－３　オリゴデンドロサイトの発見者達
写真はウィキペディアより　ただしテオドール・シュワンの肖像はフォン・ルドルフ・ホフマン１８５７年制作のリトグラフ

テオドール・シュワンはどんな生物学の教科書にも記載されている細胞説を唱えた有名人ですが、シュワン細胞あるいはシュワン鞘という名前も残されています。シュワンが発見したこの細胞は、現在ではオリゴデンドロサイトの末梢タイプであることがわかっています（１３）。

リオ＝オルテガはラモン・イ・カハールの研究室で炭酸銀染色という手法を使って脳組織を染色し、アストロサイト以外のグリア細胞の分類を行ってオリゴデンドロサイトの存在を主張しましたが、ラモン・イ・カハールはこれを認めず、破門されてしまいました。しかし彼はペンフィールドらの協力を得て研究を辛抱強く継続し、最後にはラモン・イ・カハールとも和解しました（１４～１６）。オルテガは仕事が認められて、さあ順調にキャリアを積もうというときにスペイン市民戦争が勃発し、流浪の生活を強いられることになりました。結局オックスフォードやブエノスアイレスに移住して仕事を続け、キャリアを終えることになりました（１４）。一方ペンフィールドはモントリオールで、ヒト大脳の一次運動野と一次体性感覚野のホムンクルスを作成するなど脳神経科学に多大な貢献をしただけでなく、脳外科分野でもめざましい成果をあげました（１７）。

リーダーズ英和辞典で調べると、dendro- というのは樹木という意味だそうです。オリゴデンドロとはおそらく樹木の枝が少ないという意味でしょうから、オリゴデンドロサイトを日本語で希突起膠細胞と訳したのでしょう。実際通常のＨＥ染色組織切片では図１６１－４Ａのように丸い細胞に見えます。しかし免疫染色で染めると図１６１－４Ｂあるいは４Ｃのように長い枝を出していることがわかります。これはオリゴデンドロサイトが神経細胞の軸索をカバーしているからに他なりません（１８－２０）。脳科学辞典によると脳のオリゴデンドロサイトはひとつの細胞が４０～５０本の軸索にミエリンを形成し、平均して１５の突起を伸ばしているそうで、これではオリゴじゃないので細胞の名前を変えた方が良いようです（２１）。

図１６１－４　オリゴデンドロサイトの形態
写真はすべてウィキメディアコモンズより　Ａはヒトのオートプシー資料より得た切片をＨＥ染色したもの（投稿者　Jensflorian）　Ｂは Rip 抗体によるマウス脳の免疫染色（グリーン　オリゴデンドロサイトを染色）とヘキスト33342による染色（ブルー　すべての細胞が染まる）（投稿者　Oleg Tsupukov）、Ｃはラット小脳のミエリン塩基性タンパク質の免疫染色（レッド）とＤＮＡの染色（ブルー）（投稿者 Gerry Shaw）

アストロサイトは神経細胞を普通に包むだけですが、オリゴデンドロサイトは薄くなった細胞でぐるぐる巻きにして、いわゆるミエリン化することができます（図１６１－５）。オリゴデンドロサイトは末梢では通常複数の細胞でひとつの軸索を巻いている場合が多くシュワン細胞と呼ばれています。しかし中枢では前記のように、あるいは右上のイラストのように（図１６１－５）ひとつの細胞で多数の軸索をカバーしています。

軸索を包むオリゴデンドロサイトが形成するこの年輪のような多層構造はミエリン鞘またはシュワン鞘とよばれ、ここには細胞膜の主要な成分のひとつであるコレステロールが多量に集積されます。コレステロールには絶縁作用があり、これによって軸索を物理的に保護するだけでなく、絶縁性を高めて漏電を阻止し、神経伝達を高速化する効果があります（１３、２２）。

図１６１－５　ミエリン鞘の形成
ウィキメディアコモンズより　上のイラストの投稿者はＣＦＣＦ、下左のイラストの投稿者は Ralph Walterberg、下右の電子顕微鏡写真の投稿者は Roadnottaken

メジャーなグリア細胞３種の最後はミクログリアですが、最初にこの細胞を記載したのはニッスル小体で有名なフランツ・ニッスル（図１６１－６）で、１９世紀末のことだとされています。彼はニッスル染色で神経組織を研究しているときに新細胞を発見し rod cells (Stabchenzellen) と呼んでいました（２３）。ミクログリアという名前をこの細胞に与え、最初に詳細な研究を行ったのはリオ＝オルテガのようですが（２４）、この文献はウェブでは読めそうもありません。興味のある方はリザイが調査して小論をウェブにアップしているので、そちらをご覧ください（２５）。

ミクログリアは脳虚血性発作などで神経組織が損傷を受けたような場合、図１６１－６右上図のようにまわりから集まってきて当該部位の修復を行います。このような細胞の行動をみると、この細胞がマクロファージ/モノサイト系であることは容易に想像できて、１９世紀からそう考えられていたのですが、なかなかきちんと証明することは困難で、この系統の細胞に特異的な抗体の開発をはじめとして（図１６１－６下の２枚の図など）ようやく２０世紀末頃から研究が進み、現在ではミクログリア細胞が血液幹細胞オリジンのマクロファージ/モノサイト系の細胞であることが明らかになっています（２６－３０）。

ウィキメディアコモンズより　上の写真　ラット大脳皮質において実験的に虚血部位を作成し、ミクログリア細胞がその位置に集合してくる様子を撮影　（投稿者　Mary Antipova）　下左　レクチン染色（茶色）にポジティヴなのがミクログリア細胞　（投稿者　Grzegorz Wicher）　下右　ラット脳細胞の混合培養をコロニン1a 抗体でミクログリア細胞を赤く染めた　緑色に染まっているのはアルファ－インターネキシンを染めたものでニューロン　（投稿者　Gerry Shaw）

ジンホユー（図１６１－７）らの研究によって、胎生期のミクログリアは卵黄嚢の前駆細胞が脳に移転することによって形成されることがあきらかになりました。また彼らは移転した細胞は成体になっても機能するとしています（２３、３１）。しかし卵黄嚢由来の細胞だけでミクログリアが形成されるわけではなく、発生のステージにともなって順次血液で脳に前駆細胞が運ばれてきます。胎仔に肝臓が形成されるとミクログリアの前駆細胞は胎仔肝で形成され、成体では骨髄で形成されます（ただし成体の場合は主として炎症・変性・慢性ストレスなどの病的状態が発生した場合に限られるようです）。これらがミクログリアのソースとなっています。すなわちミクログリアのオリジンは血液幹細胞由来のマクロファージ/モノサイト系の細胞であることが明らかになりました（図１６１－７）。血液幹細胞は中胚葉由来ですから、ミクログリアはニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトなどの外胚葉由来の細胞とは全く異なる系統の細胞です。

図１６１－７　ミクログリアの発生的起源
ジンホユー博士の写真は大阪大学のサイトより　マウスの写真はウィキメディアコモンズより　その他は自作のイラスト　Ｅは胎生Ｅ日を示す

中枢神経系のミクログリアは神経細胞に異常が見つかると、突起を伸ばしたり移動したりして接近し、病原体を排除したり、老廃物を吸収したり、死細胞を貪食によって取り除くという作業を行います。この他にもシナプスを無効化したり、各種サイトカインを放出したりなど様々な機能を担っています（３０）。

ここまでメジャーなグリア細胞３種について述べてきましたが、それ以外のグリア細胞についても少しだけ言及しておきます。

まず上衣細胞（Ependymal cells）ですが、これは脳室の壁を構成する上皮細胞です。繊毛を持ち脳脊髄液流を引き起こすという機能の他、脳脊髄液と神経細胞などとの物質移動や老廃物廃棄の役割を担っていると考えられていますが、まだ未知の機能もありそうです（３２）。放射状グリア細胞（radial glial cell）は実際には神経幹細胞で、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ニューロンなどを細胞分裂によって生成します（３３）。後葉細胞（Pituicytes）は脳下垂体後葉に存在するグリア細胞で、後葉におけるホルモンの分泌調節に関与していると考えられています（３４）。Tanycyte は上衣細胞の一種と考えられていますが、その機能はまだよくわかっていません。衛星細胞は筋肉にも同じ名前の細胞がありますが、それとは別で、ここで言う衛星細胞は神経節にあって神経細胞体を取り巻いている細胞です。腸グリア細胞（Enteric glial cells）は腸周辺の神経細胞をサポートしている細胞です（３５）。

参照

１）Alexei Verkhratsky, Margaret S. Ho, Robert Zorec, Vladimir Parpura, The Concept of Neuroglia., Adv Exp Med Biol., vol.1175: pp.1-13. (2019)
doi:10.1007/978-981-13-9913-8_1.

２）Frank W. Stahnisch, Andrew G. M. Bulloch, Mihaly (Michael von) Lenhossek (1863-1937), J Neurol vol.258: pp.1901-1903 (2011)
doi: 10.1007/s00415-011-6035-8

３）Lenhossek M (1895) Der feinere Bau des Nervensystems im Lichte neuester Forschungen (2nd rev. Ed.), Kornfeld, Berlin

４）脳科学辞典：グリア細胞
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E3%82%B0%E3%83%AA%E3%82%A2%E7%B4%B0%E8%83%9E

５）Wikipedia: Glia
https://en.wikipedia.org/wiki/Glia

６）Inês Lago-Baldaia, Vilaiwan M. Fernandes and Sarah D. Ackerman, More Than Mortar: Glia as Architectsof Nervous System Development and Disease., Frontiers in Cell and Developmental Biology, Volume 8, Article 611269, (2020) doi: 10.3389/fcell.2020.611269
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2020.611269/full

７）http://medcell.med.yale.edu/histology/nervous_system_lab/microglia_and_astrocytes.php

８）ウィキペディア：アストロサイト
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A2%E3%82%B9%E3%83%88%E3%83%AD%E3%82%B5%E3%82%A4%E3%83%88

９）A H Cornell-Bell, S M Finkbeiner, M S Cooper, S J Smith, Glutamate induces calcium waves in cultured astrocytes: long-range glial signaling.
Science, vol.247(4941): pp.470-473. (1990) doi: 10.1126/science.1967852
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1967852/

１０）工藤佳久著　「脳とグリア細胞」　技術評論社　２０１１年刊

１１）Wei Sun et al., Glutamate-Dependent Neuroglial Calcium Signaling Differs Between Young and Adult Brain., Science., vol.339(6116): pp.197–200. (2013) doi: 10.1126/science.1226740
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3569008/

１２）M D Norenberg, A Martinez-Hernandez, Fine structural localization of glutamine synthetase in astrocytes of rat brain., Brain Res., vol.161(2): pp.303-310.(1979) doi: 10.1016/0006-8993(79)90071-4.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31966/

１３）ウィキペディア：髄鞘
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E9%AB%84%E9%9E%98

１４）Fernando Pérez-Cerdá, María Victoria Sánchez-Gómez and Carlos Matute, Pío del Río Hortega and the discovery of the oligodendrocytes., Frontiers in neuroanatomy, vol.9, article 92., (2015) doi: 10.3389/fnana.2015.00092

１５）Penfield, W., Oligodendrogliaanditsrelationtoclassicalneuroglia. Brain
vol.47, pp.430–452. (1924) doi:10.1093/brain/47.4.430

１６）Gill, A.S. and Binder,D.K., Wilder Penfield, Pío del Río-Hortega and the
discovery of oligodendroglia. Neurosurgery vol.60, pp.940–948, (2007) doi:10.1227/01.neu.
0000255448.97730.34

１７）脳科学辞典：ワイルダー・グレイヴス・ペンフィールド
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E3%83%AF%E3%82%A4%E3%83%AB%E3%83%80%E3%83%BC%E3%83%BB%E3%82%B0%E3%83%AC%E3%82%A4%E3%83%B4%E3%82%B9%E3%83%BB%E3%83%9A%E3%83%B3%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%BC%E3%83%AB%E3%83%89

１８）Wikimedia commons: Oligodendrocyte
https://commons.wikimedia.org/wiki/Category:Oligodendrocytes

１９）Wikipedia: Oligodendrocyte
https://en.wikipedia.org/wiki/Oligodendrocyte

２０） Wikimedia Commons：Oligodendrocyte HE stain high mag.jpg
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Oligodendrocyte_HE_stain_high_mag.jpg

２１）脳科学辞典：オリゴデンドロサイト
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E3%82%AA%E3%83%AA%E3%82%B4%E3%83%87%E3%83%B3%E3%83%89%E3%83%AD%E3%82%B5%E3%82%A4%E3%83%88

２２）ウィキペディア：コレステロール
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%B3%E3%83%AC%E3%82%B9%E3%83%86%E3%83%AD%E3%83%BC%E3%83%AB

２３）Florent Ginhoux, Shawn Lim, Guillaume Hoeffel, Donovan Low and Tara Huber, Origin and defferentiation of microglia., Frontiers in Cellular Neuroscience, vol.7 article 45 (2013), doi: 10.3389/fncel.2013.00045

２４）Rio-Hortega,D., “Microglia,” in Cytology and Cellular Pathology of the Nervou sSystem, Vol.2, ed W.Penfield, (NewYork, NY: P.B. Hoeber,Inc.), pp.482–534. (1932).

２５）Payam Rezaie, Mesoglia and Microglia, Evernote Web (2012)
https://ibro.org/wp-content/uploads/2018/07/Mesoglia-and-Microglia.pdf

２６）W F Hickey, and H Kimura, Perivascular microglial cells of the CNS are bone marrow-derived and present antigen in vivo., Science. vol.239(4837): pp.290-292. (1988)
doi: 10.1126/science.3276004

２７）Hitoshi Honda, Hiromitsu Kimura, Willys K.Silvers, Abdolmohammad Rostami, Perivascular location and phenotypic heterogeneity of microglial cells in the rat brain., Journal of Neuroimmunology, col.29, pp.183-191 (1990) https://doi.org/10.1016/0165-5728(90)90161-F
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/016557289090161F

２８）Nico van Rooijen, William F Hickey, Geoff Preidisa, Violeta McGaughya, Hematogenous macrophages express CD8 and distribute to regions of lesion cavitation after spinal cord injury., Experimental Neurology vol.182, issue 2, pp.275-287 (2003) https://doi.org/10.1016/S0014-4886(03)00120-1
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014488603001201

２９）Rezaie P., Microglia in the human nervous system during development. Neuroembryology vol.2: pp.18-31.　(2003) https://doi.org/10.1159/000068498
http://oro.open.ac.uk/2607/

３０）脳科学辞典：ミクログリア
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E3%83%9F%E3%82%AF%E3%83%AD%E3%82%B0%E3%83%AA%E3%82%A2

３１）Morgane S Thion, Florent Ginhoux, Sonia Garel, Microglia and early brain development: An intimate journey, Science vol.362(6411): pp.185-189. (2018) doi: 10.1126/science.aat0474
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30309946/

３２）脳科学辞典：上衣細胞
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E4%B8%8A%E8%A1%A3%E7%B4%B0%E8%83%9E

３３）脳科学辞典：放射状グリア細胞
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E6%94%BE%E5%B0%84%E7%8A%B6%E3%82%B0%E3%83%AA%E3%82%A2%E7%B4%B0%E8%83%9E

３４）Wikipedia: Pituicytes
https://en.wikipedia.org/wiki/Pituicyte

３５）Kristine Novak, What do enteric glial cells do? The AGA Journals Blog. (2014)
https://journalsblog.gastro.org/what-do-enteric-glial-cells-do/