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2021年10月 5日 (火)

続・生物学茶話160:グリア細胞 その1 研究史・起源と進化

グリア細胞とは何かについて定義や分類からアプローチするには文献(1)がありますが、ここでまずチュヴェタルらが出版した文献(2)の記述をたどって研究のルーツの探索からはじめることにしました。

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図160-1 グリア細胞の存在に19世紀またはそれ以前から気づいていた人々
(肖像はウィキペディアより)

チュヴェタルらによれば、グリア細胞について最初にきちんと認識したのは18世紀の神経生理学者 Albrecht von Haller (図160-1)だそうで、彼は神経組織には刺激や感覚とは関係のない間を埋める組織 (Zellgewebsfaser = cell tissue fibre)が存在し、Zellgewebe = cellular tissue を構成していると述べているようです。古い文献を調査してこのことを発掘したのはコンスタンツ大学の院生で、私はオリジナルの文献(学位論文)を見ていません。しかしチュヴェタルらはフォン・ハラーが最初の真正な神経生理学者だと高く評価しています。

次の重要人物はアンリ・デュトロシェ (Henri Dutorochet、図160-1) で、半透膜で隔てられた液体間の濃度の差によって浸透圧が発生することを示したことで有名ですが(3)、彼はまたカエルやカタツムリの脳のガングリオンを包むように存在する細胞のクラスターを報告しており(4、5)、彼がグリア細胞の発見者であると考える人々もいるようです。約100年経過してからシュタドニカ(Studniˇcka)が検証して、デュトロシェが報告したのはミクログリアであるとしています(6)。私はこれらの文献にはアクセスできていないので、チュヴェタルらの受け売りです。図160-1にはメダルのような肖像をウィキペディア(7)から拝借しましたが、彼は植物学者でもありその方面でも有名らしく、ガーデニングのサイトに肖像画がありますので、興味のある方はそちらをご覧ください(8)。

19世紀になって最初の重要人物はガブリエル・ヴァレンティン(図160-1)です。ヴァレンティンは神経組織は神経細胞体と神経線維に加えて、線維または糸状の中間体で構成されるというモデルを提唱しました(9)。文献9を少し探しましたがみつかりませんでした。彼が優れていた点はその線維または糸状の中間体が細胞間物質ではなく細胞そのものであると認識していた点です(1)。

ニューログリアという言葉を最初に使ったのは、ビスマルクと敵対する進歩党を創設した政治家としても有名な、病理学者のルドルフ・フィルヒョウとされています(10、11、図160-1)。彼はグリアが他の結合組織とは性質が異なることを認識していました。彼のアイデアの基盤にはロキタンスキーの一連の論文があるらしいですが、フィルヒョウは教科書を書いていたのでそれを読んだ学生の間で定着し、彼がニューログリアという概念の創始者とされたようです(1、12)。

カール・ベルクマンは小脳のプルキンエ細胞を包む大規模なニューログリアの集積を発見しました(13、図160-1)。この論文はドイツ語ですが言語が理解できる人はフリーで読めます。ベルクマンが発見したこのグリア細胞群はバーグマングリアという名前で現在も使われています。脳科学辞典のサイトに美しい写真もあります(14)。オットー・ダイテルスは20才台で夭逝してしまった科学者ですが(図160-1)、まだゴルジ染色もないような時代にアストロサイトの美しいスケッチを残しました(15、図160-2左図)。文献15の論文(死後友人達が完成した)は318ページもある長大な論文で、いかに彼が情熱的に脳科学に取り組んでいたかに驚かされます。スケッチは論文の末尾のあたりにまとめられています(15)。彼は腸チフスで亡くなったそうですが(16)、生きていればラモン・イ・カハール(図160-1)のような偉大な科学者になっていたことでしょう。誠に残念な夭逝でした。ラモン・イ・カハールは神経細胞だけでなく、バーグマングリアと関係が深い放射状グリア細胞のスケッチも残しています(17、図160-2中図)。ランヴィエ絞輪(18、19、図160-2右図 e)はグリア細胞のひとつの形態であり、ランヴィエ(図160-1)が発見した構造です。

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図160-2 グリア細胞 研究黎明期の図版
Otto Deiters の図版:Deiters, O. Untersuchungen uber Gehirn und Ruckenmark des Menschen und der Saugethiere; Vieweg: Braunschweig, Germany, 1865. よりアストログリア細胞の描画図
Ramo´n y Cajal の図版:Ramo´n y Cajal, S. Histologie du syste`me nerveux de l’homme et des verte´bre´s. Paris: Maloine; 1911:Vol. 2, p. 859. よりラジアルグリアの描画図
Rouis Ranvier の図版:ランヴィエによる神経鞘の顕微鏡写真 e がランヴィエ絞輪

ラモン・イ・カハールやルイ・ランヴィエが確固たる基礎を築いて以降、グリア細胞について膨大な知見が蓄積しましたが、それはとりあえず置いて、まずグリア細胞が進化の過程でどのように変化してきたかについて概観します。脳は神経細胞が集積してできている臓器なのですが、現在ではその認識はある意味で間違いであることがわかっています。というのはヒト脳のグリア細胞の数は神経細胞の数の50倍くらいになるからです。グリア細胞は神経細胞が正常に機能するようにさまざまなサポートをしているほか、自身もシグナル伝達の一部を担っているとされています(20)。

ではグリア細胞がないと神経細胞は何もできないのでしょうか? 有櫛動物(フウセンクラゲ・カブトクラゲ・ウリクラゲなど)や刺胞動物(ミズクラゲ・エチゼンクラゲ・ヒドラ・イソギンチャク・サンゴなど)はそれぞれ多くの神経細胞は持っていますが、グリア細胞は報告されていません。

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図160-3 神経系の進化とグリア細胞
A. Bery et al (ref.21) の図を参考に作成しました

左右相称動物の中では最も原始的とされている無腸動物にはウィキペディアでは中枢神経系はないとされていますが、その分野の研究者によれば、確かに脳が存在しグリア細胞らしきものもみられるとしています(21)。ここでは彼らを信用して左右相称動物は集中神経系を持ち、グリア細胞も保有するとしておきます(図160-3)。無腸動物なんてめずらしい動物で見たことがないと私も思っていましたが、熱帯魚などを飼っている人にはお馴染みらしく、しばしば水槽に大発生して悩みの種だそうです(22、23)。

なぜ散在神経系の有櫛動物・刺胞動物はグリア細胞を持たず、左右相称動物が出現して集中神経系が形成されると、とたんにグリア細胞が出現したのかはよくわかりません。ただ散在神経系とは言っても、ランダムにどの場所にあってもいいわけじゃないですし、それぞれ活発に活動してもいるので、グリア細胞がないというのは形態学的に識別できないだけで、実は相当する機能をある程度果たしている細胞があると考える方が適切だとは思います。

扁形動物には確実に中枢神経系・脳が存在します(24-26)。扁形動物におけるグリア細胞は間充織系すなわち中胚葉系の細胞であるとされています(24、25)。私たちの脳にもミクログリアという中胚葉系の細胞がありますが、無脊椎動物のグリア細胞との関係はわかりません。Roberts-Galbraith らがプラナリアのグリア細胞の電顕写真をアップしていますがわかりにくい感じです(26)。ただプラナリアではグリア細胞がかなり発達しているような感じはうかがえます。Biserova が条虫(サナダムシ)の脳の電顕写真を提供してくれていて、その中にグリア細胞の写真もありました(25、図160-4)。これはとてもわかりやすいです。ミエリンのような構造も見えます。ただ専門家の立場から言えば、これはナイフマークのある写真で、「ちゃんとナイフを研いで使えよ」と言いたくはなりますが。

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図160-4 扁形動物の脳にみられるグリア細胞

C.エレガンス(線形動物)では神経細胞がきっちり外胚葉性のグリア細胞で覆われている感じになります。グリア細胞は神経細胞の機能をサポートするだけでなく、神経細胞の発生にも必要であることがわかっています(27、28)。図160-5では喉の周囲にあるリング状の脳の裏表がグリア細胞によって覆われていることが示されています。このグリア細胞が神経細胞のラインと分かれて分化するためには、 lin-26 という遺伝子の発現が必須です(29)。C.エレガンスのグリア細胞は、特に表層の感覚器の発生や神経細胞とのつながりを形成するために必要なようです(30)。

図160-5のCEPsh グリア細胞のうち腹側の細胞はネトリンを分泌していて、軸索の誘導を制御していますし、その他にも神経細胞の機能を様々な形で制御しているようです(30)。

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図160-5 線虫(Caenorhabditis elegans)の脳とグリア細胞
S. Shaham (ref.28) の図を参考に作成しました

あまり実験動物としてポピュラーではありませんが、脳神経科学の研究にはよくヒルが使われます。それはヒルが損傷した神経を修復する能力を持っているからです。これは更地から作り直すプラナリアなどとは異なる能力です(31)。医学の見地からも興味深い生物でしょう。

ヒル(環形動物)は体の前端と後端に脳を持っていて、これはヒルが前後の吸盤を使って動くことと関係しているのでしょう。私たちと同じく前後に1本の脊髄のような太い神経束が伸びていて、体節ごとにガングリオンがあり、そこから側方に神経が伸びています(図160-6)。C.エレガンスにはこのような構造はありません。神経束をカバーするマクログリア細胞、ガングリオンの神経細胞を包むパケットグリア細胞、ガングリオンの中央にあるニューロピルグリア細胞(ジャイアントグリア細胞)、神経叢全体にくっついて存在しているミクログリア細胞など、さまざまに分化したグリア細胞が認められます(31-33、図160-6)。

損傷した神経を修復する際には、ミクログリア細胞が中心となって修復活動を行うようで、これは脊椎動物でも大規模な損傷は修復できませんが、細胞レベルでの貪食による整理、病巣部に移動してさまざまな処理をするなどマクロファージ的な活動を行っていることから、両者のミクログリア細胞は類似していると言えるでしょう(34)。

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図160-6 ヒルの神経系とグリア細胞
A:Nervous systems, The leech による
http://nervoussystemphyla.weebly.com/the-leech---hirudo-medicinalis.html
B:Le Marrec-Croq et al (ref.31) による
C:J. Deitmer et al (ref.32) による

昆虫の場合変態の際に神経系を大規模に作り直さなければいけないわけですが、これにもグリア細胞が貪食や誘導など大きな役割を果たしていることが知られています(35)。アウらはショウジョウバエのグリア細胞を中枢系は1.コーティカルグリア(コーテックスグリア):軸索が密集する神経叢以外の場所にある、2.サーフィスグリア:脳の外側を包んでいる、3.エンシーシンググリア:神経叢の一番外側の部分で神経叢を包むように存在する、4.アストロサイトグリア:神経叢の内部にも複雑に侵入している・・・の4種からなり、末梢系は軸索とシナプス前終末を包み込むペリフェラルグリアからなるとしています(36、図160-7)。さらに図160-7の挿入図のような細かい分類も行っています。

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図160-7 ショウジョウバエのグリア細胞
J.Ou et al (ref.36) による

参照

1)Alexei Verkhratsky, Margaret S. Ho, Robert Zorec, Vladimir Parpura, The Concept of Neuroglia., Adv Exp Med Biol., vol.1175: pp.1–13. (2019) doi:10.1007/978-981-13-9913-8_1.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31583582/

2)Alexandr Chvátal and Alexei Verkhratsky, An Early History of Neuroglial Research: Personalities., Neuroglia, vol.1, pp.245–281 (2018); doi:10.3390/neuroglia1010016
https://www.researchgate.net/publication/327066936_An_Early_History_of_Neuroglial_Research_Personalities

3)ウィキペディア:アンリ・デュトロシェ
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A2%E3%83%B3%E3%83%AA%E3%83%BB%E3%83%87%E3%83%A5%E3%83%88%E3%83%AD%E3%82%B7%E3%82%A7

4)Dutrochet, M.H. Recherches Anatomiques et Physiologiques sur la Structure Intime des Animaux et des Végétaux,et sur leur Motilité; J.B.Bailliere: Paris, France, 1824.

5)Dutrochet, M.H. Mémoires Pour Servir a L’historie Anatomique et Physiologique des Végétaux et des Animaux. II;J.-B. Bailliere: Paris, France, 1837; p. 688.

6)Studniˇcka, F.K. Aus der Vorgeschichte der Zellenteorie. H. Milne edwards, H. Dutrochet, F. Raspail, j.E.Purkinje. Anatomischer Anzeiger 1932, 73, 390–416.

7)Wikipedia: Henri Dutrochet
https://en.wikipedia.org/wiki/Henri_Dutrochet

8)The daily gardener: Henri Dutrochet
https://thedailygardener.org/otb20200204/

9)Valentin, G. Über den verlauf und die letzten enden der nerven. Nova Acta Academiae Caesareae Leopoldino-Carolinae Germanicae Naturae Curiosorum. Verhandlungen der Kaiserlich Leopoldinisch-Carolinischen Deutschen Akademie der Naturforscher 1836, 18, 51–240.

10)Virchow, R. Ueber das granulirte Ansehen derWandungen der Gehirnventrikel. In Gesammelte Abhandlungen zur WissenschaftlichenMedicin.; Virchow, R., Ed.;Meidinger Sohn & Comp.: Frankfurt, Germany, 1856; pp. 885–891.

11)ウィキペディア:ルドルフ・ルートヴィヒ・カール・フィルヒョウ
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%AB%E3%83%89%E3%83%AB%E3%83%95%E3%83%BB%E3%83%AB%E3%83%BC%E3%83%88%E3%83%B4%E3%82%A3%E3%83%92%E3%83%BB%E3%82%AB%E3%83%BC%E3%83%AB%E3%83%BB%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AB%E3%83%92%E3%83%A7%E3%82%A6

12)Virchow, R. Die Cellularpathologie in Ihrer Begründung auf Physiologische und Pathologische Gewebelehre 20 Vorlesungen, Gehalten Während d. Monate Febr., März u. April 1858 im Patholog. Inst. Zu Berlin; AugustHirschwald: Berlin, Germany, 1858.
(英訳版:Virchow, R.L.K. Cellular pathology; John Churchill: London, UK, 1860)

13)Bergmann, C. Notiz über einige Structurverhältnisse des Cerebellum und Rückenmarks. Zeitschrift für Rationelle Medicin 1857, 8, 360–363.
https://www.networkglia.eu/sites/networkglia.eu/files/downloads/Bergmann-Notiz_ueber_einige_Structurverhaeltnisse_des_Cerebellum_und_Rueckenmarks.pdf

14)脳科学辞典:バーグマングリア
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E3%83%90%E3%83%BC%E3%82%B0%E3%83%9E%E3%83%B3%E3%82%B0%E3%83%AA%E3%82%A2

15)Deiters, O. Untersuchungen über Gehirn und Rückenmark des Menschen und der Säugethiere; Vieweg: Braunschweig, Germany, 1865.
https://archive.org/details/untersuchungen00deit/page/318/mode/2up

16)Wikipedia: Otto Deiters
https://en.wikipedia.org/wiki/Otto_Deiters

17)Ramo'n y Cajal, S. Histologie du syste`me nerveux de l’homme et des verte´bre´s. Paris: Maloine; 1911:Vol. 2, p. 859.

18)Jean-Gaël Barbara, Louis Ranvier (1835-1922): the contribution of microscopy to
physiology, and the renewal of French general anatomy., J Hist Neurosci. vol.16(4): pp.413-431.(2007) doi: 10.1080/09647040600685503.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17966057/

19)Wikipedia: Node of Ranvier
https://en.wikipedia.org/wiki/Node_of_Ranvier

20)ウィキペディア: グリア細胞
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%B0%E3%83%AA%E3%82%A2%E7%B4%B0%E8%83%9E

21)Amandine Bery, Albert Cardona, Pedro Martinez, and Volker Hartenstein, Structure of the central nervous system of a juvenile acoel, Symsagittifera roscoffensis., Dev Genes Evol (2010) 220:61?76, DOI 10.1007/s00427-010-0328-2
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20549514/

22)ウィキペディア: 無腸動物
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E7%84%A1%E8%85%B8%E5%8B%95%E7%89%A9

23)卓也の海をのぞいてみよう! 初!無腸動物の大発生!(汗)
https://ameblo.jp/chikubitakuya/entry-10794860522.html

24)Sukhdeo SC, Sukhdeo MVK, Mesehnchyme cells in Fasciola hepatica (Platyhelmintes): Primive glia? Tissue Cell vol.26: pp.123–131 (1994)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8171419/

25)Natalia M. Biserova, "Platyhelminthes: Neodermata" in Structure and Evolution of Invertebrate Nervous Systems, edited by Andreas Schmidt-Rhaesa, Stefen Harzsch,
and Günter Purschke, Oxford University Press (2016).
https://www.researchgate.net/publication/314917303_Platyhelminthes_Neodermata

26)R. H. Roberts-Galbraith, J. L. Brubacher, P. A. Newmark, A functional genomics screen in planarians reveals regulators of whole-brain regeneration. eLife 5:e17002 (2016)
https://elifesciences.org/articles/17002

27)Grigorios Oikinomou and Shai Shaham, The Glia of Caenorhabditis elegans. GLIA vol.59: pp.1253–1263 (2011)

28)Shai Shaham, Glial Development and Function in the Nervous System of Caenorhabditis elegans., Cold Spring Harb Perspect Biol 2015; 7(4): a020578, doi:10.1101/cshperspect.a020578.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25573712/

29)Labouesse M, Sookhareea S, Horvitz HR, The Caenorhabditis elegans gene lin-26 is required to specify the fates of hypodermal cells and encodes a presumptive zinc-finger transcription factor. Development vol.120: pp.2359–2368 (1994)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7956818/

30)Alexei Verkhratsky, SpainMargaret S. Ho, Vladimir Parpura, Evolution of Neuroglia., Adv Exp Med Biol., vol.1175: pp.15–44. (2019) doi:10.1007/978-981-13-9913-8_2.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31583583/

31)Françoise Le Marrec-Croq, Francesco Drago, Jacopo Vizioli, Pierre-Eric Sautière, and Christophe Lefebvre, The Leech Nervous System: A Valuable Model to Study the Microglia Involvement in Regenerative Processes., Clinical and Developmental Immunology Volume 2013, Article ID 274019, 12 pages
http://dx.doi.org/10.1155/2013/274019

32)J. Deitmer, C.R. Rose, T. Munsch, J. Schmidt, W. Nett, H-P. Schneider, and C. Lohr, Leech Giant Glial Cell: Functional Role GLIA vol. 28:pp.175–182 (1999)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10559776/

33)A.Nervous systems, The leech
http://nervoussystemphyla.weebly.com/the-leech---hirudo-medicinalis.html
https://journals.biologists.com/jeb/article/218/21/3353/14399/A-classic-model-animal-in-the-21st-century-recent

34)脳科学辞典:ミクログリア
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E3%83%9F%E3%82%AF%E3%83%AD%E3%82%B0%E3%83%AA%E3%82%A2

35)粟崎健 グリア細胞により指揮・実行される脳神経ネットワークのリモデリング
生化学 第84巻 第7号 pp.573-577 (2012)

36)Jiayao Ou, Yijing He, Xi Xiao, Tian-Ming Yu, Changyan Chen, Zongbao Gao, Margaret S. Ho, Glial cells in neuronal development: recent advances and insights from Drosophila melanogaster., Neurosci Bulletin, vol.30(4): pp.584–594. (2014)
DOI: 10.1007/s12264-014-1448-2
https://www.researchgate.net/publication/263863184_Glial_cells_in_neuronal_development_Recent_advances_and_insights_from_Drosophila_melanogaster

 

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