続・生物学茶話１５３：グルタミン酸 その２ 代謝型グルタミン酸受容体

代謝型グルタミン酸受容体は、すべて細胞膜７回貫通Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）です。ＧＰＣＲは最も一般的な受容体ですが６つのグループに分類されています。最大のグループはロドプシン型グループで、地球上に微生物しかいなかった時代からこのグループの分子群は連綿と受け継がれてきており、クラスＡと呼ばれています。そのほかにクラスＢ－Ｆがあり、グルタミン酸受容体はクラスＣに所属します。ヒトには約８００種類のＧＰＣＲが存在し、その８割以上はクラスＡに所属します（１）。ＧＰＣＲの詳細な分子構造が明らかになったのは２１世紀になってからのことであり（２）、現在も研究が続けられています。

クラスＣのＧＰＤＲは２２種類みつかっており、グルタミン酸受容体以外にはＧＡＢＡＢ受容体や味覚受容体などが含まれます（３、４）。代謝型グルタミン酸受容体の遺伝子構造や機能は、２０世紀末に京都大学の中西研究室を中心に研究が進められました（５、６）。その研究の中心人物のひとりだった桝（ます）氏が当時の研究室の雰囲気について「失敗を恐れず何でもチャレンジしてみる気風があり、合宿所のような雰囲気の中、皆朝から晩まで楽しく実験をしていました。」と記述しています（７）。

現在では８種類の代謝型グルタミン酸受容体が知られており、ｍＧｌｕ１とｍＧｌｕ５がグループＩで、これらが共役するＧタンパク質はＧｑ（あるいはＧq/11）で、細胞内シグナル伝達経路を活性化する役割を持っています。それ以外のグループⅡ・グループⅢの受容体が共役するＧタンパク質はＧi/oで、細胞内シグナル伝達系を抑制するタイプになっています（８、図１５３－１）

図１５３－１　代謝型グルタミン酸受容体の分類表

これらの受容体の細胞膜に埋め込まれている部分はありふれた膜７回貫通のαヘリックス構造ですが、細胞の外側にあるＮ末が長大なのが特徴です（９、図１５３－２左図）。このＥＣＤ（extaracellular domain) は根元のＣＲＤ（cysteine-rich domain) と先端のＶＦＴＤ(venus flytrap domain)からなります（図１５３－２右図）。Flytrap というのは辞書を引くとハエトリグサという食虫植物のことだそうです。最近 Zhang らはクライオ電子顕微鏡技術を用いて、リガンドが結合していない状態、結合した状態、遷移過程の状態などの美しいｍＧｌｕ１受容体のモデルを提供することに成功しました（１０）。ここではリガンドが結合していない状態のモデルだけをコピペしましたが、論文はフリーオープンなのでご覧になることをおすすめします。

リガンドがない状態でも、一応ホモダイマーを形成しているとみられるｍＧｌｕ１受容体分子ですが、リガンドが結合することによって、それぞれの分子のＶＦＴＤ部分が構造変化を起こして強く絡まり合い、その力でＣＲＤや膜内部分（７ＴＭＤ＝７ transmembrane domain）までもが引き寄せられて近接する様子が示されています。

図１５３－２　代謝型グルタミン酸受容体の構造

代謝型グルタミン酸受容体のグループＩはＧタンパク質αq （あるいはαq/11）と結合していて、リガンドが結合することによってＧタンパク質は遊離し、ＰＬＣβを活性化し、図１５３－３のようにＰＫＣ活性を上昇させることになります。ＰＫＣは多くのタンパク質をリン酸化し、リン酸化されたタンパク質それぞれの機能に大きな影響を与えます。

さらに受容体がリガンド結合によって構造変化を起こし、受容体自身がＧＲＫによってリン酸化されることが知られています。それによってアレスチンと受容体が反応して転写因子を活性化したり、受容体を細胞内に取り込むプロセスを発動したりします（１１、図１５３－３）。後者はある種のフィードバック制御と考えられています。またリガンド結合によって、ＮＭＤＡ受容体の活性化も行われます（４）。この点は代謝型グルタミン酸受容体の機能について研究する上で注意すべきです。代謝型グルタミン酸受容体の活性変化によって、ＮＭＤＡ受容体の活性が影響を受け、直接的にはＮＭＤＡ受容体の活性変化によってさまざまな結果が生まれる可能性があります。

図１５３－３　グループＩ代謝型グルタミン酸受容体の機能

グループⅡ・Ⅲの受容体はリガンドと結合するとαi/oを遊離し、アデニル酸シクラーゼの活性を阻害する方向で作用し、ＰＫＡの活性はさがります。またカルシウムチャネルを閉じさせる作用もあって、ＰＫＣも低下し、細胞内のシグナル伝達系を抑制します（４、図１５３－４）。これらの受容体はカリウムチャネルを解放する作用もあるので、細胞の脱分極を阻害する方向に作用します（４、図１５３－４）。

代謝型グルタミン酸受容体はヘテロダイマーを形成することもあるようですが（図１５３－４）、その構造や機能の研究は現在進行中で、まだ詳細は明らかではないようです（１２）。

図１５３－４　グループⅡ・Ⅲ代謝型グルタミン酸受容体の機能

Zhang らは代謝型グルタミン酸受容体ホモダイマーのリガンド結合による構造変化についてモデルを提出しています。ＶＦＴＤのコンフォーメーションチェンジによって、ダイマーが接近する様子が示されています（１０、図１５３－５）。しかし注意すべきは、別角度から見た図も彼らの論文に掲載されていますが、それによると結合しているのはＶＦＴＤだけで、ＣＲＤも７ＴＭＤも接近はするものの、結合しているとは思えないことです（１０）。サブユニット同士がＣＲＤでＳＳブリッジを形成するという論文もあるので（１３）、このあたりはまだまだ議論の余地があるものと思われます。

図１５３－５　Ｚｈａｎｇらによる代謝型グルタミン酸受容体の構造変換についての模式図

代謝型グルタミン酸受容体に異常のある実験動物やアゴニスト／アンタゴニストを用いた実験によれば、この受容体は統合失調症、自閉症、うつ病、不安心理、ステロイドの合成などに関与していることが示唆されています（１４）。

参照

１)　ウィキペディア：Ｇタンパク質共役受容体
https://ja.wikipedia.org/wiki/G%E3%82%BF%E3%83%B3%E3%83%91%E3%82%AF%E8%B3%AA%E5%85%B1%E5%BD%B9%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

２)　Rasmussen SG, Choi HJ, Rosenbaum DM, Kobilka TS, Thian FS, Edwards PC, Burghammer M, Ratnala VR, Sanishvili R, Fischetti RF, Schertler GF, Weis WI, Kobilka BK (2007). “Crystal structure of the human β2-adrenergic G-protein-coupled receptor”. Nature 450 (7168): 383?7. doi:10.1038/nature06325. PMID 17952055.

３)　Wikipedia: Class C GPCR
https://en.wikipedia.org/wiki/Class_C_GPCR

４)　Shen Yin and Colleen M. Niswender, Progress toward advanced understanding of metabotropicglutamate receptors: structure, signaling and therapeutic indications. Cell Signal. 2014 October ; 26(10): 2284?2297. doi:10.1016/j.cellsig.2014.04.022.

５)　M Masu, Y Tanabe, K Tsuchida, R Shigemoto, S Nakanishi, Sequence and expression of a metabotropic glutamate receptor., Nature, vol.349(6312): pp.760-765.(1991)
doi: 10.1038/349760a0.
https://www.nature.com/articles/349760a0

６)　Takahashi K, Tsuchida K, Tanabe Y, Masu M, Nakanishi S., Role of the large extracellular domain of metabotropic glutamate receptors in agonist selectivity determination. J Biol Chem. vol.268(26): pp.19341-19345. (1993)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8103516/

７)　桝正幸　二人の偉大な研究者との出会い　
http://www.chnmsj.jp/kenkyuui_taikendan3.html

８)　Shen Yin and Colleen M. Niswender, Progress toward advanced understanding of metabotropic glutamate receptors: structure, signaling and therapeutic indications
Cell Signal., vol.26(10): pp.2284–2297. (2014) doi:10.1016/j.cellsig.2014.04.022
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24793301/

９)　http://www.bris.ac.uk/synaptic/receptors/mglur/

１０)　Jinyi Zhang et al., Structural insights into the activation initiation of full-length mGlu1, Protein Cell 2021, 12(8):662–667
https://doi.org/10.1007/s13238-020-00808-5

１１)　Wikipedia: G protein-coupled receptor kinase
https://en.wikipedia.org/wiki/G_protein-coupled_receptor_kinase

１２）ヒポクラ × マイナビ Bibgraph　代謝型グルタミン酸受容体2/4ヘテロ二量体の機能的および薬理学的特徴
https://bibgraph.hpcr.jp/abst/pubmed/22653971?click_by=p_ref

１３）Siluo Huang et al., Interdomain movements in metabotropic glutamate receptor activation., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol.108, pp.15480-15485 (2011)
https://doi.org/10.1073/pnas.1107775108
https://www.pnas.org/content/108/37/15480

１４）Wikipedia: Metabotropic glutamate receptor
https://en.wikipedia.org/wiki/Metabotropic_glutamate_receptor