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2021年7月31日 (土)

デルタ株蔓延

厚労省の発表です(7月30日)。

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東京の重症者病棟が危機的な状態にあることがわかります。これ3日前ですから今はもっとひどくなっているはず。

もうひとつ、神奈川県のPCR検査が患者の増加に追いついていないことも示唆されています。

日本がロックダウンに適していないことは、私は菅総理と同じ意見です。
東京に圧倒的に依存している国なので、東京をロックダウンしたらほとんどの会社が動かなくなってしまって、社会が停止してしまいます。これだけひとつの都市に依存しているので、災害には非常に弱い国になってしまいました。少なくとも官庁や国会はなるべく早く八王子か筑波あたりに移転すべきだと思いますね。

30兆円も予算があるのなら国民に配ったりしないで、きちんと法整備して下記のような対策を打つべきでしょう。

1.検査陽性即隔離 PCR検査所+隔離施設を設置
(新型コロナ専用の医療施設をホテルなどを借り上げて設置する PCR検査所をそのホテルに設置する)

2.ワクチン接種センター
(さまざまなメーカーのワクチンを選んで接種できる 今年はワクチンが間に合わないので来年)

3.酸素ボンベ配送所
(指定した薬局に酸素ボンベを集めて配送させる)

4.自宅待機者ケアセンター
(1日1回見回って食料・医薬品を供給する。症状が悪化したら隔離施設に移送する
 自治会・町会協力でここに十分な予算を投入する)

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2021年7月29日 (木)

小池都知事は混乱してきたのか?

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昨日の記者会見で小池都知事は奇妙なことを言いました。それは

「基本的に3つの柱でやっている。自宅、ホテルなどの宿泊療養施設、そして病院。この病院の病床を、いかにして効果的に効率的に生かすかが鍵になる。とくに、一人暮らしの方々などは、自宅も、ある種、病床のようなかたちでやっていただくことが、病床の確保にもつながるし、その方の健康の維持にもつながる。」

という発言で、これはさっぱり意味がわかりません。

家には医者も看護師もいないし、食料を買ってきてくれる人もいないし、点滴も酸素吸入もできないんですよ。いわゆる中等症でも放置されたら死んでしまいます。ついに頭が混乱して意味不明なことを発言しはじめたのでしょうか? 不安です。

もうコロナがはじまってから1年半が経つのに、専用のプレハブ臨時病院すらないのですから何をかいわんやです。一人暮らしで自宅に居たら、コロナで死んだとしても臭うまでだれにも気づかれないかもしれません。

私が今心配しているのは、日本ではインドネシアのように酸素ボンベを売る店があるのかということです。酸素不足で人が次々死に始めても、薬局で酸素ボンベを売るとは想像できません。登山補助などの携帯用以外の普通の酸素ボンベはどこでも買えないという事態になるのではないでしょうか? ちなみにアマゾンで検索してみると、スキューバダイビング用のものは売っていました。多分マリンレジャーのショップにはあると思いますが、そこまでたどりつけますかどうか?

(写真はウィキペディアより)

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2021年7月27日 (火)

続・生物学茶話152:グルタミン酸 その1 イオンチャネル型グルタミン酸受容体

カール・ハインリッヒ・リットハウゼン(図152-1)はポーランドに生まれ、ライプチッヒで研究を行った農芸化学者です。彼は小麦の成分の研究から1866年にグルタミン酸を発見しました。1866年といえばメンデルが遺伝の法則を発表した年です。その後さらにアーモンドの抽出物からアスパラギン酸を発見しました(1)。タンパク質成分としての酸性アミノ酸はこの2つしかありません。

池田菊苗はそれから約40年後の1908年に、グルタミン酸が人がうま味を感じる成分であることを発見しました(2、図152-1)。ウィキペディアにも誤解を招く記述がありますが、彼はグルタミン酸の発見者ではありません。しかし彼のおかげで、グルタミン酸はその後うま味調味料「味の素」として親しまれることになりました(図152-1)。しかし後に、味の素の過剰摂取によって中枢神経の病気が発生することがわかり、国連の食糧農業機関から許容量を定められるなど、世界で使われる調味料になっていたので国際問題に発展しました(3-5)。実際には調味料程度の量では害はないので、それほど気にすべきことではないことがわかっています。ただタンパク質の素材であり、ありふれたアミノ酸のひとつであるグルタミン酸がなんらかの神経毒性をもっている(6、7)ということが、舌の味蕾にグルタミン酸の受容体があるのではないかということよりも強いインパクトをもって、多くの研究者をグルタミン酸の研究に導くことになりました。

戦後になって林髞(はやし・たかし、図152-1)は、猫の大脳皮質にアスパラギン酸やグルタミン酸を投与すると痙攣をおこすことを報告しました(8)。脳に投与すると痙攣を起こす薬物は多いので、この報告によってアスパラギン酸やグルタミン酸が神経伝達物質であるとは言えませんが、実際にこれらが神経伝達物質であることが後に証明されたので、林髞の研究は高く評価されてしかるべきだと思います。ただ発表したのがローカルな雑誌だったため、ワトキンスをはじめ多くの研究者の目にはとまらなかったと思われます(9)。林髞は直木賞作家・木々高太郎の本名で、慶應義塾大学医学部教授であると同時に作家としても大活躍しました。また松本清張を見いだした人としても有名です。

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図152-1 グルタミン酸の発見とその性質

グルタミン酸は血液中に高濃度で含まれていても、脳の神経細胞には直接届きません。脳の神経細胞はグリア細胞でびっしりと覆われているため(血液-脳関門)、多くの場合直接毛細血管などからリリースされた栄養物質などを取り込むことができず、必要な物質はグリア細胞から供給してもらうか、自分で合成するしかありません。もし血液の成分がフリーに脳の神経細胞にアクセスできるとすれば、グルタミン酸などは当然血液にも含まれているので、特異的な神経伝達はできないと思われます。そういう意味でも血液-脳関門は脳における神経伝達には重要です。このことについては後にまた触れることになるでしょう。

図152-2に神経細胞などがグルタミン酸を生合成する際の経路を記しました。グルタミン酸は必須アミノ酸ではなく、さまざまな生合成経路があります。

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図152-2 グルタミン酸のさまざまな生合成経路

ワトキンスはオーストラリア人ですが、Ph.D はケンブリッジ大学で取得し、その後渡米してポストドクとしてイェール大学で研究していましたが、友人のすすめで故国のキャンベラにいるエクレス教授のもとに移転し、そこでカーティスらと共同で神経伝達物質の研究を行うことにしました(図152-3)。彼らは猫の脊髄を使って、グルタミン酸やアスパラギン酸が興奮性の神経伝達物質であることを確信し、Nature に論文を発表しました(10)。

ところがグルタミン酸やアスパラギン酸が実際に生体内で使われる興奮性神経伝達物質であるかどうかについては、懐疑的な意見が大勢を占めました。その理由は1)酸性アミノ酸であればD型・L型どちらでもいいなど特異性に問題がある、2)有効な濃度がアセチルコリンやノルアドレナリンと比べて高すぎる、3)興奮性ニューロンの電位変化とは異なるパターンを示す、などでした。しかもグルタミン酸をマウスに皮下注射すると、数時間で網膜の神経細胞が損傷するという結果まで報告されていたことは彼らにとって不利でした(11)。その結果カーティスやワトキンスのグループは長い冬の時代を迎えることになりました。

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図152-3 神経伝達物質としてのグルタミン酸をみつけた研究者達

しかしその冬の時代もワトキンスらは息絶えることなく、地道に研究を進めました。そのひとつはNMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸、図152-4)というグルタミン酸と桁違いの活性を持つアゴニストを発見したことです。この物質はD型の方がL型よりはるかに強い活性を示しました(12)。そして状況をさらに変化させる助け船は、思わぬところから現れました。

太平洋戦争後しばらくの間まで日本では人糞を肥料として用いていたため、多くの人々が回虫に感染していて、定期的に虫下しを服用する必要がありました。そこで様々な薬品が開発されまた使用されましたが、その中にカイニン酸という海藻から抽出されたグルタミン酸骨格を有する複素環化合物がありました(13、図152-4)。

篠崎温彦(しのざき・はるひこ)らはこのカイニン酸がグルタミン酸感受性シナプスに何らかの影響をあたえるのではないかと考え、ラット大脳ニューロンに適用したところ、グルタミン酸より遙かに強力な興奮作用があることを発見しました(14)。彼らはさらに使君子という植物から抽出された駆虫剤の成分であるキスカル酸が、やはりグルタミン酸より遙かに強力な興奮作用を持つことを報告しました(15、16、図152-4)。これらの物質はあらかじめグルタミン酸を作用させて脱感作した細胞では無効であることから、グルタミン酸とおなじターゲット=受容体に作用することが示唆されました。

篠崎らのすぐれていたところは、ラットだけでなく、ザリガニの筋肉を用いて実験を行ったことです。彼らの文章を引用すると「グルタミン酸をつめた微小ピペットを通して電気泳動用の短い電流を流しながら、このピペットをザリガニ開鋏筋表面上に沿って動かしていくと、ある限局した場所にグルタミン酸を適用した場合にだけ脱分極が生じる。グルタミン酸に敏感なその限局した場所は神経筋接合部と一致する。」「化学構造上グルタミン酸に類似しているとみなすことができるキスカル酸は,甲殻類神経筋接合部において、何らかの作用を示すのではないかと思われた.ザリガニ開鋏筋にキスカル酸を適用したところ,著しい脱分極を起こし,その効力はグルタミン酸より数百倍以上も強力であった。電気泳動法によって局所に適用すると、グルタミン酸の感受性部位とキスカル酸の感受性部位は完全に一致し,グルタミン酸によりレセプターのdesensitizationを起こさせておくと,キスカル酸による脱分極は認められないことから、キスカル酸はグルタミン酸と同一のレセプターに結合することが示唆された。」などの記述があります(17)。当時としては精密な実験を行って説得力のある結果を得ていたことがうかがえます。

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図152-4 グルタミン酸のアゴニスト イオンチャネル型受容体の作用するもの

篠崎らの論文を読んだオルニーは、カイニン酸などの化合物について全く知らなかったので(論文は当時日本語のものしかなかった)、篠崎は日本語の論文を英訳して送ってあげたそうです(18)。オルニーらはその後グルタミン酸およびカイニン酸などの物質をマウスに投与して神経病理学的検討を行い、「神経細胞を興奮させる作用」と「神経細胞死をおこす作用」が密接に関連していることを示し、神経伝達物質としてのグルタミン酸の認知に大きく貢献しました(19)。

現在ではワトキンスらが当初から研究してきた受容体はNMDA型グルタミン酸受容体、カイニン酸がアゴニストとなる受容体はカイニン酸型グルタミン酸受容体、キスカル酸がアゴニストとなる受容体はAMPA型グルタミン酸受容体といういずれもイオンチャネル型の別々の受容体であることが明らかとなっています。

NMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸)がアゴニストとなる受容体の遺伝子構造は、京都大学の西村研で森吉弘毅らによって行われました(20)。この受容体はNR1とNR2という二つのサブユニットが各2個集まった4つのサブユニットで形成され(図152-5、図152-6)、リガンドすなわちグルタミン酸やアゴニストがこれらに結合すると、イオンチャネルが開いてNa+、K+、Ca++などの陽イオンを通過させ、細胞を脱分極させることができます(図152-5)。

NR1(GluN1)はスプライシングバリアントがいくつかあるのみですが、NR2サブユニットにはさらに NR2A、NR2B、NR2C、NR2D の4種類がクローニングされており、それぞれNR1のパートナーとなり得ますが、発現部位や発現時期が異なっています。たとえば、NR2Dサブユニットは胎生期に選択的に発現するサブユニットであると考えられています(21)。たとえばヘモグロビンだと、胎児では酸素分圧が低いので酸素と強く結合する胎児型ヘモグロビンが有効に作用していますが、NR2Dがいかなる理由で胎児に存在するのかはわかりません。図152-5に示したように、グルタミン酸はNR2に結合します。

ここでひとつ重要な点は、この受容体は通常の静止膜電位の状態だとMg++イオンによって阻害されているため、イオンチャネルはリガンドが結合しても開かないということです。まず他の受容体の作用によってある程度の脱分極がおこらないと、この受容体は作動しません。つまりこの受容体は脱分極の強化または持続に特化した作用をもつと思われます。

このイオンチャネルはいったん開くとナトリウムイオンやカリウムイオンの他、カルシウムイオンもフリーに通過させるというのが特徴で、細胞内のカルシウムイオン濃度が増大すると、さまざまな代謝的影響が出るので、このチャネルは代謝型を兼ねているともいえます。さらにこのチャネルが作動するためには、図152-5に示したNR1の Glycine binding site に、セリンかグリシンが結合している必要があり(グルタミン酸が結合するのはNR2で、NR1には結合しない)ことです(21、22)。そういう意味ではこのNMDA型受容体は正確に言えば グルタミン酸∩(グリシン∪セリン) 受容体ということになります。またZn++イオンやポリアミンも制御に関与しているとされています(22)。

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図152-5 NMDA型グルタミン酸受容体

NMDA型受容体のサブユニットはそれぞれ膜3回貫通型のタンパク質であり、細胞外にあるN末部位は巨大で、リガンド結合部位やアロステリック制御部位などが存在します。ところがこの受容体は細胞内のC末部位も複雑に発達していて、図152-6に示すような様々なタンパク質キナーゼ(Fyn、αKamKII、P85P13k)や、PSD95という足場タンパク質と結合するサイトがあります(23、図152-6)。この受容体がイオンチャネルでありながら、代謝型の特徴も兼備していることが示唆されます。

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図152-6 NMDA型グルタミン酸受容体の立体構造

2つめのイオンチャネル型グルタミン酸受容体はカイニン酸型です。前述のように、このタイプの受容体は篠崎温彦らによって発見されました。カイニン酸やドウモイ酸がアゴニストとして知られています(図152-7)。ちなみに篠崎先生は現在株式会社カイネートの代表取締役をなさっているようです。

NMDA型と同様4つのサブユニット(2x2)でひとつの受容体が形成されています。サブユニットには Gluk1-Gluk5 の5種類があります。それぞれのサブユニットは膜3回貫通型で、細胞膜に埋め込まれたヘアピンループがひとつ存在するなどNMDA型とよく似ています。細胞外にリガンド結合部位を含む巨大なN末部位があり、細胞内にC末部位があります(24、図125-7、模式図は脳科学辞典 参照24より)。

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図152-7 カイニン酸型グルタミン酸受容体

カイニン酸型受容体遺伝子のクローニングを最初に行ったのはハルマンらで1989年のことでした(25)。その後の研究進展の歴史をまとめた総説が出版されていますので、詳しく知りたい方はご覧下さい(26)。このタイプの受容体の機能についてはまだまだ謎が多くて、私にもよくわかりません。脳科学辞典(24)を少し引用すると「カイニン酸受容体が介するシナプス応答は、海馬CA3野の同じ錐体細胞から得られるAMPA型グルタミン酸受容体を介するシナプス応答に比べてゆっくりとした時間経過を示す。カイニン酸受容体を介するシナプス応答のピーク振幅は、AMPA型グルタミン酸受容体を介するシナプス応答の~10 %程度と小さな割合だが、持続時間が長いため興奮性シナプス後電位(EPSP)の加重によるスパイク発生に寄与すると考えられている」、などという記載があります。

クリステンセンらが発表した受容体の立体構造を図152-8に示します。LBDはリガンド結合ドメイン(ligand binding domain)の略称です。カイニン酸の結合部位が示されています。立体構造をみると最外部のN末領域、中間部のLBD、膜貫通部位の3つのドメインに分かれていることがよくわかります。この他に細胞内にC末領域があり、ここで足場タンパク質と結合しているとすると、全体的には非常に巨大な構造体を構成していることになります。

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図152-8 カイニン酸型グルタミン酸受容体の立体構造

3つめのイオンチャネル型グルタミン酸受容体はAMPA型ですが、このタイプは数が多く分布も広い上に、NMDA型は通常Mg++イオンでオフ状態なので、中枢神経系におけるグルタミン酸性の興奮性シナプス伝達は、普段主にこの受容体によって行われていると考えられています(27、28)。AMPA型受容体の反応は瞬時であり、他の受容体では果たせない、即効性の興奮性シナプス伝達をになうのに適しています。

他のイオンチャネル型グルタミン酸受容体と同様、4つのサブユニットの集合体(テトラマー)によって受容体が形成されています。グルタミン酸またはそのアゴニストはすべてのサブユニットに1分子づつ結合します。各サブユニットはそれぞれ3回膜貫通タンパク質で、細胞膜内に一カ所ループがあることも含めて他の受容体とよく似ています(図152-9)。

グルタミン酸またはアゴニストが結合することによって、陽イオンのチャネルが解放され、Na+、K+、Ca++などのイオンが通過し、脱分極がおこります。チャネルを構成するサブユニットのクローニング・構造決定もハルマン、ハイネマンのグループが主導して行われました(29,図152-9)。

ここでひとつ問題なのは、サブユニットの呼称が統一されていないということです。日本版のウィキペディアでは GluR1-R4 ですが、米国版では GluA1-A4 となっています。なかには同じウェブページで両方が使われている場合もあります(30)。さらに面倒なのは1~4ではなくA~Dと記述している文献もあることで、本当にいい加減にしてほしい。

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図152-9 AMPA型グルタミン酸受容体

これまで述べてきた3種のチャネル型グルタミン酸受容体の立体構造が Protein data bank Japan に掲載されていたので、図152-10に示します(31)。ここで注目すべきは、AMPA型受容体の膜貫通部位にTARP(Transmembrane AMPA receptor regulatory protein・膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質)と呼ばれる制御タンパク質がとりついていることです(図152-10)。

このタンパク質は線虫から哺乳類まで保存されているそうで、N末・C末ともに細胞内にある膜4回貫通タンパク質であり、受容体の開口速度を速めたり、脱感作速度を遅めたりするなどの機能があるようです(32)。

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図152-10 AMPA型グルタミン酸受容体の立体構造と制御因子

ここで述べてきたようにグルタミン酸による神経伝達は脳において、すなわちヒトにおいて、最も重要な神経伝達経路であるにもかかわらず、この経路の解明に貢献した研究者達にノーベル賞が授与されていないのは不思議な話です。

 

参照

1)DBpedia, About: Karl Heinrich Ritthausen
http://dbpedia.org/page/Karl_Heinrich_RitthausenBritishJournalofPharmacology(2006)147,S100?S108

2)ウィキペディア:池田菊苗
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E6%B1%A0%E7%94%B0%E8%8F%8A%E8%8B%97

3)ウィキペディア:味の素
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E5%91%B3%E3%81%AE%E7%B4%A0#%E5%AE%B3%E6%80%A7%E3%83%BB%E5%AE%89%E5%85%A8%E6%80%A7

4)船瀬俊介 「味の素の罪」 ヒカルランド 2020年刊

5)内閣府 食品安全委員会 食品安全関係情報詳細
http://www.fsc.go.jp/fsciis/foodSafetyMaterial/show/syu04750090149

6)鈴木将貴、神経の働きを調節する新たなメカニズムを発見 KOMPAS
http://kompas.hosp.keio.ac.jp/sp/contents/medical_info/science/201508.html

7)三谷章、グルタミン酸神経毒性:脳虚血性神経細胞死の発生過程におけるグルタミン酸トランスポーターとグルタミン酸受容体の役割 日臨麻会誌Vol.19 No.3, pp.167-175(1999)
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjsca1981/19/3/19_3_167/_pdf/-char/ja

8)T.HAYASHI, A physiological study of epileptic seizures following cortical stimulation in animals and its application to human clinics.  Jpn. J. Physiol.: vol.3(1); pp.46-64 (1952)
file:///C:/Users/User/AppData/Local/Microsoft/Windows/INetCache/IE/PVA09UPG/3_46.pdf

9)Jeffrey C.Watkins & David E.Jane, The glutamate story., British Journal of Pharmacology, vol.147, pp.S100-S108 (2006)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16402093

10)D. R. CURTIS, J.W. PHILLIS & J.C. WATKINS., Chemical Excitation of Spinal Neurones., Nature vol.183, pp.611-612 (1959)
https://www.nature.com/articles/183611a0

11)Lucus DR and Newhouse JP: The toxic effect of sodium L-glutamate on the inner layers of the retina. Arch Ophthalmol 58, 193-201 (1957)

12)Curtis, D.R. & Watkins, J.C., The pharmacology of amino acids related to gamma-aminobutyric acid. Pharm. Rev., vol.17, pp.347-391.(1965)

13)カイニンソウ
https://kotobank.jp/word/%E3%83%9E%E3%82%AF%E3%83%AA-669613

14)Haruhiko Shinozaki, Shiro Konishi., Actions of several anthelmintics and insecticides on rat cortical neurones. Brain Research,vol.24,issue 2, pp.368-371 (1970)
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0006899370901228?via%3Dihub

15)シクンシ
https://www.weblio.jp/content/%E4%BD%BF%E5%90%9B%E5%AD%90

16)Shinozaki H and Shibuya I: A new potent excitant, quisqualic acid: effects on crayfish neuromuscular junction. Neuropharmacology vol.13, pp.665-672 (1974)
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0028390874900562

17)篠崎温彦 比較生物学的にみた神経伝達物質 化学と生物 Vol.17, No.10, pp.616-624 (1979)
https://doi.org/10.1271/kagakutoseibutsu1962.17.616

18)篠崎温彦 グルタミン酸受容体の薬理学 一 アゴニストを中心として 一 日薬理誌(FoliaPharmacol.Jpn.) vol.116, pp.125~131 (2000)
file:///C:/Users/User/Desktop/グルタミン酸/116_125.pdf

19)Olney JW, Rhee V and Ho Q: Kainic acid: a powerful neurotoxic analogue of glutamate. Brain Res 77,
507-512 (1974)

20)Moriyoshi K, Masu M, Ishii T, Shigemoto R, Mizuno N, Nakanishi S., "Molecular cloning and characterization of the rat NMDA receptor". Nature. vol.354 (6348): pp.31-37. doi:10.1038/354031a0. PMID 1834949
https://www.nature.com/articles/354031a0

21)ウィキペディア:NMDA型グルタミン酸受容体
https://ja.wikipedia.org/wiki/NMDA%E5%9E%8B%E3%82%B0%E3%83%AB%E3%82%BF%E3%83%9F%E3%83%B3%E9%85%B8%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

22)Wikipedia: NMDA receptor
https://en.wikipedia.org/wiki/NMDA_receptor

23)Kasper B. Hansen et al., Structure, function, and allosteric modulation of NMDA receptors., J. Gen. Physiol., jgp Home, 150 (8): 1081 (2018)
http://jgp.rupress.org/content/150/8/1081

24)脳科学辞典 カイニン酸型グルタミン酸受容体
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E3%82%AB%E3%82%A4%E3%83%8B%E3%83%B3%E9%85%B8%E5%9E%8B%E3%82%B0%E3%83%AB%E3%82%BF%E3%83%9F%E3%83%B3%E9%85%B8%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

25)Hollmann M, O'Shea-Greenfield A, Rogers SW, Heinemann S., Cloning by functional expression of a member of the glutamate receptor family. Nature. vol.342(6250): pp.643-648, (1989)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2480522?dopt=Abstract

26)Anis Contractor, Christophe Mulle and Geoffrey T Swanson., Kainate receptors coming of age: milestones of two decades of research., Trends Neurosci. vol. 34(3): pp.154-163. (2011)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3051042/
file:///C:/Users/User/Desktop/グルタミン酸受容体/nihms267712.pdf

27)ウィキペディア:AMPA型グルタミン酸受容体
https://ja.wikipedia.org/wiki/AMPA%E5%9E%8B%E3%82%B0%E3%83%AB%E3%82%BF%E3%83%9F%E3%83%B3%E9%85%B8%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

28)Traynelis et al., Glutamete receptor in ion channels: structure, regulation, and function. Pharmacol. review, vol.62, pp.405-496 (2010)

29)M. Hollmann and S. Heinemann (1994). Cloned glutamate receptors. Annual Review of Neuroscience 17: 31-108.doi: 10.1146/annurev.ne.17.030194.000335

30)https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/ampa-receptor

31)PDBj235:AMPA受容体
https://pdbj.org/mom/235

32)脳科学辞典:膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E8%86%9C%E8%B2%AB%E9%80%9AAMPA%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93%E8%AA%BF%E7%AF%80%E6%80%A7%E3%82%BF%E3%83%B3%E3%83%91%E3%82%AF%E8%B3%AA

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2021年7月25日 (日)

サラとミーナ251: お尻の臭腺にこだわるミーナ

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猫はおしりに臭腺があって(実は人間にもある)、これで個体識別しているようです。ミーナはとくにこれにこだわりがあるようで、サラと出会うとしつこく臭腺を嗅ぎまくります。もう16年も同居しているのですから、個体識別なんてしなくてもいいのにと思うのですが。本能的なものなのでしょう。

サラは10才くらいまで、あんなに家の中を毎日点検し、匂いを嗅ぎまくっていたのに、昔からミーナの臭腺にはあまり興味がないようです。サラもミーナもお尻歩きなどはしませんし、肛門絞りはやったことがありません。やらなくても特に問題ないようです。

人間にもアポクリン腺という臭腺があります。これは腋窩、外耳道、乳首の周辺、肛門近辺、瞼、鼻のまわりなどに集中しています。私たちモンゴロイドはこの匂いが薄いという特徴があります。アポとは「・・・から離れて」という意味で、匂い物質を合成している細胞の一部がちぎれることによって分泌がおこなわれることをアポクリン(アポクライン)型の分泌といいます。

 

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2021年7月24日 (土)

4日間も感染者数の報告が脱落して良いのか??

東京都ではコロナ感染が爆発しているにもかかわらず、4日間連休で実態が霧の中になっています。外部委託するなり、何らかの方法で対策しないのは行政の怠慢だと思いますよ。もうはじまってから1年半も経つのに検査態勢も整わないのですから。

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7月22日の検査数は2430回で、陽性者は1359です。これはいくらなんでもひどすぎます。

国の基準による東京都の重症者数(厚労省発表)

6月23日 344(人)

6月30日 385

7月7日  467

7月14日 538

7月21日 637

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2021年7月22日 (木)

久保建英君の発言

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南アフリカチームにコロナの影響で多くの欠場者が出たことについて、久保建英君が次のような発言をしたことが報道され話題になっています。

「僕らにとってマイナスではない。僕らに陽性者が出ていたらマイナスですけど、いまのところゼロなので、自分たちのことに集中したい。こんなこと言っていいか分からないですけど、損ではない。自分たちのことにフォーカスしたい」
https://news.yahoo.co.jp/articles/44aee2ee3b79a040e4efc54e8cd590ac470278d9

これは対戦相手に配慮を欠く、スポーツマンシップにもとる発言だと思いますよ。少なくとも南アフリカ戦はメンバーから外して頭を冷やす機会を与える必要があります。彼はアマチュアではなくリーガエスパニョーラのメンバーなのですから、当然プロスポーツ選手としてのエチケットは堅持しなければなりません。


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2021年7月20日 (火)

続・生物学茶話151: グリシン その2 グリシン受容体のルーツ

刺胞動物の神経系を最初に記載したのはルイ・アガシ-だとされています(1、図151-1)。なにしろ1850年のことですから、脳が無いのにどうして神経系が存在するのだと批判されたようです。現在ではもちろん、イソギンチャクもヒドラもクラゲも立派な神経系を持っていることが証明されています。刺胞動物に神経系が存在することを認知する上で、ジェーン・ウェストフォール(図151-1)らは大きな貢献をしました。彼女らは電子顕微鏡などをつかって執拗に研究をつづけ、シナプス前細胞のシナプス小胞、シナプス後細胞の受容体などについて多くの知見を得ました(2)。図151-1には走査電子顕微鏡の写真(フリー)を貼っておきました(3)。多くの先達の努力によって、エディアカラ紀以前の時代、左右相称動物が成立するより前に分岐した刺胞動物にも、私たちと同様な神経系があることを疑う人はいなくなりました。

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図151-1 刺胞動物の神経系

刺胞動物を代表する生物のひとつであるヒドラは特に分化した内臓は持たず、消化管があるだけですが、足盤で体を固着させ、刺胞を使って餌をとり、触手を動かして消化管に送り込みます。体の外側と内側(消化管側)に別種の細胞が分布していますが、神経細胞はその両側に存在し、ネットワークを形成しています(図151-2)。全体図はウィキペディア(4)、断面模式図は慶大資料(5)、銀染色写真は文献(6)から拝借しました。

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図151-2 ヒドラの神経系

イエロボンらはヒドラがGABA受容体やグリシン受容体を持つことを次々に証明しました(7、8)。さらにネマトステラ(イソギンチャクの仲間)という刺胞動物の全ゲノム解析が完了して、GABA、GABA、グリシンなどの受容体とみられる遺伝子もみつかりました(9)。年月を経て、ようやくヒドラのグリシン受容体遺伝子の同定も行われたようです(10)。クラゲという名前ですが、刺胞動物とは門がことなるクシクラゲ(有櫛動物)は多種のGPCRを保有していることが知られていますが(11)、さらにイオンチャネル型受容体であるグリシン受容体も保有しているという報告があります(12)。有櫛動物はメタゾア(いわゆる動物)の一番根元から分岐したと考えられており、他のすべての動物とは起源が異なる神経系を持つとされています(13、14、図151-3)。このような生物でさえグリシン受容体を保有していることは、メタゾアの起源となるような生物がすでにこれを保有していたことを示唆します。

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図151-3 非常に大雑把な生物系統樹

哺乳類のグリシン受容体を構成するサブユニットにはα型の4つのアイソフォームとβ型があることが知られており、これらは発生段階や存在する場所によって分布に違いがあります(図151-4)。発現の時期からみるとα2とα4はいわゆる胎児型と思われます。

α1の遺伝子 Glra1 に変異があり、痙攣したり、硬直したりするマウスの系統いくつかあって、spasmodic mouse や oscillater mouse と呼ばれています。このような変異はヒトでも存在します(15)。ヒトの場合この遺伝子の変異によって癲癇や驚愕病を発症する場合があることが知られています(16、17)。α2やα3の遺伝子をノックアウトすると、一見正常なマウスのように見えますが、視覚(α2、α3)や痛覚(α3)に問題が発生することが報告されており、これらが感覚系に関与していることが示唆されています(15)。βの遺伝子 Glrb に変異があるとやはり驚愕病・痙攣・硬直がみられるので、αとのヘテロ型受容体がスムースな筋肉の動きに重要な役割をはたしていることが示唆されます(15)。

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図151-4 哺乳類グリシン受容体のサブユニット

驚愕病はびっくり病ともいい(英語では Hyperekplexia)、ウィキペディアでは「不意をつく音や接触などにより筋痙攣・硬直が誘発される非常に稀な病気であり、主に遺伝性とされる。・・・原因となる染色体の異常がいくつか同定されている。 特に多いのが抑制性神経伝達に関与するグリシンの受容体や輸送体の遺伝子変異で、これはグリシン作動性抑制神経の低下をまねく。」と解説しています。グリシンの受容体に結合し、アンタゴニストとして作用するストリキニーネは痙攣を誘発します(18)。このこともグリシンの働きが正常な筋肉の動きに必要であることを示唆しています。

マイケル・ジャクソンの死に関係したとされる麻酔剤のプロポフォールはGABA受容体やグリシン受容体を強制作動させる薬品で、依存性もあり、過剰投与は心拍・血圧・呼吸の低下を招き、死に直結するおそれがあります。アルコールやイベルメクチンにもグリシン受容体の作用を亢進させる機能があります(19)。

これまでみてきたように、ニコチン性アセチルコリン受容体、セロトニンの5HT受容体、GABA受容体、グリシン受容体はすべて膜4回貫通サブユニットが5個集合して受容体を形成するという類似した構造をとっており、Cys-loop グループと呼ばれることもあります(20)。これらの受容体グループのルーツは多細胞生物が出現してまもなくという非常に古い時代にあると思われます。

 

参照

1)G.O.Mackie, The first description of nerves in a cnidarian: Louis Agassiz’s account of 1850., Hydrobiologia vol.530, pp. 27-32 (2004)
https://link.springer.com/article/10.1007/s10750-004-2643-y

2)Jane A. Westfall, Ultrastructure of synapses in the first-evolved nervous systems., Journal of Neurocytology vol.25, pp.735–746 (1996)
https://link.springer.com/article/10.1007/BF02284838

3)Dirk Bucher, Peter A. V. Anderson, Evolution of the first nervous systems – what can we surmise?
J Exp Biol vol.218 (4): pp.501–503.(2015)
https://journals.biologists.com/jeb/article/218/4/501/14124/Evolution-of-the-first-nervous-systems-what-can-we

4)Wikipedia: Hydra (genus)
https://en.wikipedia.org/wiki/Hydra_(genus)

5)慶應義塾大学教育資料 文系学生への実験を重視した自然科学教育
https://www.sci.keio.ac.jp/gp/FE14F344_67A6D78B.html

6)P.Pierobon, Coordinated modulation of cellular signaling through ligand-gated ion channels in Hydra vulgaris (Cnidaria, Hydrozoa).,
Int. J. Dev. Biol. vol.56: pp.551-565 (2012) doi: 10.1387/ijdb.113464pp
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22689363/

7)P.Pierobon et al., Biochemical and functional identification of GABA receptors in Hydra vulgaris. Life Sci vol.56: pp.1485-1497. (1995)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7752813/

8)P.Pierobon et al., Putative glycine receptors in Hydra: a biochemical and behavioral study. Eur J Neurosci 14: 1659-1666. (2001)
https://www.researchgate.net/publication/229521494_Putative_glycine_receptors_in_Hydra_a_biochemical_and_behavioural_study

9)Anctil, M., Chemical transmission in the sea anemone Nematostella vectensis: A genomic perspective. Comp Biochem Physiol Part D 4: 268-289. (2009)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20403752/

10)L. Hufnagel, P. Pierobon, G. Kass-simon, Immunocytochemical localization of a putative strychnine-sensitive glycine receptor in Hydra vulgaris., Cell and Tissue Research vol.377, pp.177–191 (2019) DOI:10.1007/s00441-019-03011-z
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00441-019-03011-z

11)続・生物学茶話138: GPCRの進化
http://morph.way-nifty.com/grey/2021/04/post-e83f2e.html

12)Robert Albersteina et al., Glycine activated ion channel subunits encoded by ctenophore glutamate receptor genes., Proc Natl Acad Sci USA, vol.112(44): E6048-57.(2015) doi: 10.1073/pnas.1513771112
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26460032/

13)続・生物学茶話130: クシクラゲ(有櫛動物)の衝撃
http://morph.way-nifty.com/grey/2021/02/post-fcf5d1.html

14)Leonid L. Moroz, Convergent evolution of neural systems in ctenophores., The Journal of Experimental Biology vol.218, pp.598-611 (2015) doi:10.1242/jeb.110692
https://jeb.biologists.org/content/218/4/598

15)Sébastien Dutertre, Cord-Michael Becker, and Heinrich Betz., Inhibitory Glycine Receptors: An
Update., J. Biol. Chem. VOL.287, NO.48, pp.40216–40223 (2012)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3504737/

16)榮本昭仁 et al., 遺伝子解析により診断が確定したStartle病(Hyperekplexia)の家族例 静岡赤十字病院研究報 vol.37, no.1, pp.15-19 (2017)

17)守吉秀行 et al.,グリシン受容体α1遺伝子に点変異を認め,クロナゼパムが著効したhereditary hyperekplexiaの1家系 臨床神経学 58巻 7号 pp.435-439(2018)

18)ウィキペディア:ストリキニーネ
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%B9%E3%83%88%E3%83%AA%E3%82%AD%E3%83%8B%E3%83%BC%E3%83%8D

19)Gonzalo E. Yevenes and Hanns Ulrich Zeilhofer1, Allosteric modulation of glycine receptors., British Journal of Pharmacology., vol.164, pp.224–236 (2011) DOI:10.1111/j.1476-5381.2011.01471.x

20)Yan-Lin Fu et al., Cys-Loop Receptors., Advances in Protein Chemistry and Structural Biology, (2016)
https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/cys-loop-receptors

 

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2021年7月18日 (日)

千葉NT ジョイフル本田

Honda

隣町の牧之原に巨大なジョイフル本田があります。ペットショップも園芸店も巨大で驚きます(駐車場は3460台)。私が好きなのは1Fの眼鏡店で、今日もこわれたメガネの修理に行ってきました。このお店は親切でおすすめできます。あと2Fのイタリアンレストランのパスタは本格的かつリーズナブルなお会計で素晴らしい。

ただ今日は混雑していてびっくりしました。特に2Fのオープンスペースの飲食コーナーは、まわりに大勢の通行人がいる中で、もちろんマスクを外して談笑・飲食している人々が大勢いるという感じで、ちょっとした感染の恐怖を感じました。改善した方がいいと思いますね。

国道464号線沿いは本当にアメリカ郊外的な街で、お店は巨大店・チェーン店ばかりで、ちょっと八百屋に自転車でというような生活はできません。車がないと大変です。こんなところに住んでしまったのは私の失敗でしたが、もうここの生活も長く一応順応しています。広々としているのは取り柄で、昔朝早い仕事をしていたときは、雁がねぐらから印旛沼に隊列を組んで出勤するのとよく出会いました。

 

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2021年7月17日 (土)

サラとミーナ250:暑くなると

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サラは眠るときは人目につかないところに移動するのが普通なのですが、夏になるとどこにでも転がって眠るようになります。これはまだいいほうで、玄関の土間に寝たりするので困ります。

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撮影されていることに気がついて薄目をあけるサラ。

 

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2021年7月15日 (木)

続・生物学茶話150: グリシン その1 神経伝達物質としてのグリシン

グリシンはGABAと共に、哺乳類の成体中枢神経系における代表的な抑制型神経伝達因子ですが、NMDA型グルタミン酸受容体においてグルタミン酸と共同リガンドとして脱分極を促進する働きもあります(1)。後者はグルタミン酸のところで扱うことにします。いままでみてきたように、神経伝達物質は一筋縄ではいきません。

グリシンがイオンチャネルであるグリシン受容体と結合すると、アニオンチャネルが開き、細胞外から塩素が細胞内に流入するので、シナプス後細胞が過分極状態になって興奮(発火)しにくくなります(2)。このことは現在では誰もが認める事実ですが、なにしろグリシンは図150-1に示すように、生体内のアミノ酸の中では、光学異性体も存在しないという最もシンプルな構造の化合物です。このような何の変哲もないありふれた物質が神経伝達物質として機能するとは、研究者も含めて多くの人々にとって意外なことだったと思います。グリシンは必須アミノ酸ではなく、図150-1のようにセリンから合成されますが、この経路は双方向性でセリンについての教科書の記述でも、セリンは必須アミノ酸ではなくグリシンから合成されると書いてあります。結局どちらも必須アミノ酸のようなものでしょう。グリシンはさまざまなタンパク質の構成要素ですが、特にコラーゲンには大量に含まれています。

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図150-1 グリシンの分子構造と生合成

グリシンがGABAと同じく抑制性の神経伝達物質であることは、ワーマン、アプリソンらによって1967年に報告されました(3-5、図150-2)。アプリソンの肖像写真は古めかしいものしか見つからず、ワーマンの写真に至っては残念ながらみつかりませんでしたので、かわりに著書の写真を示しておきます。ワーマン(ウィアマンと発音するのかもしれません)はこの研究を行った後、イスラエルのヘブライ大学などで研究を続けましたが政治にも関心があり、「Notes from a sealed room, An Israel view of the Gulf War」という湾岸戦争についての考察を本にして出版しています。また退職後は現代版養生訓のような 「Living with an Aging Brain: A self-help guide for your senior years」という本も出版しています(6、7)。

アプリソンもユダヤ系ですが、彼は米国でずっと仕事をした研究者です。自伝を出版しているので(8)、それをたどると彼の父親はオーストリアからの移民で故国では優秀な大工だったのですが、欧州での反ユダヤを嫌って米国に移住したら、そこでも1920年代に猖獗した反ユダヤ主義によって仕事を失い、雑貨屋で生計を立てて子供を育てたそうです。現在の米国をみている私たちからすると理解できないことなので、米国の反ユダヤ主義とは何だろうと思って少し調べてみると、ひとつはロシア革命がトロツキーらのユダヤ人による陰謀であるとの流言や、米国内での労働争議が主にユダヤ人によって主導されていたことに対する反発などがあったようです。

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図150-2 アプリソンとワーマン

アプリソンはウィスコンシン大学で修士号を取得しましたが、彼が興味を持った生物物理学のドクターコースはなかったので、仕方なく印刷物関連の研究所で新聞のカラー化などについての研究を行っていました。しかしウィスコンシン大学からヒストラジオグラフィー(生体組織を感光剤に埋めて、外部からX線を照射することによって組織の成分を分析する)の装置を作る手伝いをしてくれと要請されて転職し、彼の生化学者としてのキャリアがはじまりました。結局彼はなぜか植物の窒素固定の研究を行なうことになり、ウィスコンシン大学ではじめての生化学分野での博士号を1952年に取得しました。

ところが博士号取得後、本来植物生化学者になるはずだった彼がヒムウィッチ博士から誘われたのは精神病の研究をしないかという仕事で、全く畑違いのそのポジションを受けたことがその後の成功の端緒となりました。人生のターニングポイントはどこにあるかわかりません。その後ワーマンという良き共同研究者を得て、前記のようなグリシンが抑制性神経伝達物質であるという驚くべき結果にたどりつきました(8)。受容体もGABAのところですでに登場したハインリッヒ・ベッツによって精製され(9、10)、現在ではこの事実を疑う人はいません。

まずグリシンの情報を受け取る受容体ですが、その実体はGABA受容体とよく似ていることがわかっています。すなわち図150-3に示したように、Cysループ受容体ファミリーの4回膜貫通型タンパク質が5分子集合して中央をイオンが通過する塩素イオンチャネルを形成し、グリシンが結合するとチャネルが解放されて過分極がおこるという仕組みです(11)。図ではα2β3の構成がしめしてありますが、α5などの場合もあります。またαには1~4の異なる分子種があることがしられていますが、それは次のセクションで扱います。

GABAの場合、受容体に結合して機能を阻害する化学物質としてベンゾジアゼピンが有名ですが、グリシン受容体の場合ストリキニーネが結合してアンタゴニストとして作用します。ストリキニーネはマラリアの特効薬であるキニーネとは何の構造関連性もない別化合物であり、マチンという植物の種にある強い毒薬です(横溝正史の作品「八つ墓村」では即効性の毒薬として使われています)。

以前はGABAは大脳を含む広い範囲での中枢神経系で作用し、グリシンはおもに脊髄や延髄で作用すると考えられていましたが、現在ではグリシン作動性シナプスは 1)脳幹や脊髄において呼吸や歩行などリズムを持つ運動の制御や、驚愕反射の抑制に関与する 2)大脳新皮質、扁桃体、海馬、網膜など様々な中枢神経領域にグリシン 受容体が存在し神経回路の興奮性を調節している 3)、大脳側坐核のグリシン受容体がアルコールやニコチンへの依存性形成に関与する など中枢神経系でも重要な役割を果たすことが示唆されています(12)。

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図150-3 グリシン受容体の構造

最近ではクライオ電子顕微鏡の技術を用いて超低温で資料を観察する方法が発達し、グリシン受容体の立体構造が高い解像度で報告されています(13、図150-4)。グリシンの結合位置などもX線結晶構造解析法などにより解析が進められています(14)。

図150-4をみると、細胞外の部分が巨大で頭でっかちな受容体の構造にみえます。もちろんイオンチャネル型の受容体なので、細胞内に複雑な構造が存在する必要はありません。Cysループ受容体ファミリーは一般にそのような傾向にありますが、グリシン受容体の場合、ニコチン性アセチルコリン受容体(15)よりもさらにアンバランスに見えます。グリシンというありふれたリガンドを特異的に結合させるには、それなりの複雑な仕掛けが必要だったのでしょうか。

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図150-4 グリシン受容体の分子モデル

他の神経伝達物質と同じく、グリシンにもトランスポーターが存在し、シナプス前細胞にグリシンを集積したり、シナプス間隙にあるグリシンを回収したりする仕事を行っています。GlyT1は主にシナプス近傍のグリア細胞に発現し、神経伝達終了後の余剰グリシンの回収にあたり、GlyT2はシナプス前細胞でグリシンの集積を行っています(16、17、図150-5)。図150-5は参照文献16の図を改変して表示しました。

グリシントランスポーターはGABAトランスポーターと同じく、Na+/Clー依存性トランスポーターファミリーに所属し、C末・N末ともに細胞内にある12回膜貫通型のタンパク質です。(16)。

GlyT2によって細胞に取り込んだり細胞内で生合成したりしたグリシンを神経伝達物質として使う際には、それをシナプス小胞にとりこまなければいけませんが、この仕事はGABAの小胞トランスポーターが兼業でやってくれることがわかっています(18)。ですからもとは vesicular gaba transporter (GAT)と呼ばれていたものが、vesicular inhibitory amino acid transporter(VIAAT)と改名されました。

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図150-5 グリシントランスポーターとVIAAT

参照

1)ウィキペディア:NMDA型グルタミン酸受容体
https://ja.wikipedia.org/wiki/NMDA%E5%9E%8B%E3%82%B0%E3%83%AB%E3%82%BF%E3%83%9F%E3%83%B3%E9%85%B8%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

2)脳科学辞典:グリシン受容体
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E3%82%B0%E3%83%AA%E3%82%B7%E3%83%B3%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

3)Graham LT Jr, Shank RP, Werman R, Aprison MH. Distribution of some synaptic transmitter suspects in cat spinal cord: Glutamic acid, aspartic acid, gamma-aminobutyric acid, glycine, and glutamine. J Neurochem, vol.24: pp.467-472.(1967)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6022905

4)Aprison MH, Werman R. A combined neurochemical and neurophysiological approach to the identification of CNS transmitters. In Ehrenpreis S, Solnitzky OC, eds. Neuroscience research. New York: Academic Press, vol.2: pp.143-174. (1968)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4152429

5)Aprison MH. The discovery of the neurotransmitter role of glycine. In Ottersen OP, Storm Mathisen J, eds. Glycine neurotransmission. Chichester, UK: Wiley, Chapter 1: pp.1-23.(1990)

6)Robert Werman, Notes from a Sealed Room: An Israeli View of the Gulf War.,
Southern Illinois Univ Press (1993)
https://www.amazon.co.jp/Notes-Sealed-Room-Israeli-View/dp/080931830X/ref=sr_1_1?__mk_ja_JP=%E3%82%AB%E3%82%BF%E3%82%AB%E3%83%8A&keywords=robert+werman&qid=1561257416&s=english-books&sr=1-1

7)Robert Werman, Living with an Aging Brain: A self-help guide for your senior years., Freund Publishing House Ltd., Tel Aviv (2003)
https://books.google.co.jp/books?id=wsu3hQ_meTQC&pg=PR9&lpg=PR9&dq=robert+werman&source=bl&ots=bY8YN0lILc&sig=ACfU3U2AS5_DabYtchdllYmPTRwJo75Gvw&hl=ja&sa=X&ved=2ahUKEwjOqvPzyf7iAhWSHqYKHW38Cy04ChDoATAHegQICRAB#v=onepage&q=robert%20werman&f=false

8)L.R.Squire ed., The History of Neuroscience in Autobiography. vol.3, Morris H. Aprison pp.2-37, Academic Press (2001)
file:///C:/Users/User/Desktop/グリシン/c1.pdf

9)Grenningloh G, Gundelfinger ED, Schmitt B,Betz H, Darlison MG, Barnard EA, Schonfield PR, Seeburg PH., Glycine vs GABA receptors. Nature vol.330: pp.25-26.(1987)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2823147

10)続・生物学茶話148: GABA その2 GABAA受容体
http://morph.way-nifty.com/grey/2021/06/post-f96187.html

11)Silke Haverkamp, Glycine Receptor Diversity in the Mammalian Retina by Silke Haverkamp., Web vision, The Organization of the Retina and Visual System.
https://webvision.med.utah.edu/book/part-iv-neurotransmitters-in-the-retina-2/glycine-receptor-diversity-in-the-mammalian-retina/

12)荻野一豊 グリシン作動性シナプスを増強するシグナル経路の同定 上原記念生命科学財団研究報告集, 32 (2018)
file:///C:/Users/User/Desktop/グリシン/ogino%20121_report.pdf

13)Du J, Lu W, Wu S, Cheng Y, Gouaux E., Glycine receptor mechanism elucidated by electron cryo-microscopy.Nature., vol.526(7572): pp.224-229. doi: 10.1038/nature14853.(2015)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26344198

14)Mieke Nys et al., Allosteric binding site in a Cys-loop receptor ligand-binding domain unveiled in the crystal structure of ELIC in complex with chlorpromazine., PNAS October 25, vol.113 (43) E6696-E6703; (2016)
https://www.pnas.org/content/113/43/E6696

15)宮澤淳夫・藤吉好則、ニコチン性アセチルコリン受容体の構造と機能、蛋白質 核酸 酵素 vol.49 no.1, pp.1-10 (2004)

16)Robert J. Harvey et al., A critical role for glycine transporters in hyperexcitability disorders., Front. Mol. Neurosci., 28 March (2008)
https://doi.org/10.3389/neuro.02.001.2008

17)茂里康、島本啓子,抑制性神経伝達物質トランスポーターの薬理学、日薬理誌(Folia Pharmacol. Jpn.)vol.127,pp.279~287(2006)
file:///C:/Users/User/Desktop/グリシン/抑制性神経伝達物質トランスポーターの薬理学.pdf

18)続・生物学茶話149: GABA その3 GABAB受容体
http://morph.way-nifty.com/grey/2021/07/post-8e7747.html

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2021年7月14日 (水)

バブル方式なんてまったくの嘘でした

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ほとんどの選手、関係者、報道陣は自由に街を歩き回るって意味ですから、結局世界中の変異株を日本に移植することになりそう。

こんなオリンピックになるんだったら、やめた方がよかったね。だまされました。

 

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2021年7月13日 (火)

部下に責任を押しつける上司

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西村大臣は今の内閣では珍しい頭のよい人だと思っていますが、今度の金融機関への要請の件では堂々と菅や加藤にハシゴをはずされ、ひとり悪者にされてしまいました。これは政策の善悪とは関係なく、上司と部下の信頼関係の問題です。菅総理や加藤官房長官はもう人間として欠片も信じられないようなクズです。西村さんも、いい加減でこんな連中とは袂を分かった方が良いと思いますよ。

酒類販売業者に圧力をかけるという政策はようやく撤回されたようですが、これは裏から手を回すようなやり方ではなく、ちゃんと法律を整備して正直者が損をしないようにすべきなのは当然です。国会を閉じているのが問題なのです。ひとりとかパートナーと酒を飲むのは問題ないと個人的には思います。

(写真はウィキペディアより)

参照

https://johosokuhou.com/2021/07/13/48885/

 

 

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サラとミーナ249:テコパンの夏

Tekopann

最近テコパンという言葉があるのを知りました。おそらくステテコパンツの略称だと思いますが、なんとレディースもあるみたいでびっくりしました。女性がステテコを着用するなんてね。

しかしこれが結構暑い夏を過ごすには重宝します。私も猫柄のテコパンを購入。外へ出るのは躊躇しますが。

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2021年7月11日 (日)

J-POP名曲徒然草213:「Cake is love」 by Puffy

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急に暑くなって、湿度もえげつなく、頭が全く働きません。
こんなときはゆるい音楽が聴きたい。

そう Puffyの「Cake is love」
井上陽水の名作。いまはもうこんなゆるい音楽を作る人も歌う人もいないのか?

ひとつしかアップされていないので、いつまであるかわかりませんが
https://www.youtube.com/watch?v=BeQVOV8yMvQ

Mother
https://www.youtube.com/watch?v=QWlvWLwxZ3s

アルバム「JetCD」 発売は1998年です。
ちなみに Puffy は今年で25周年だそうです。

アジアの純真(学校の先生バージョン) 今のパフィー
https://www.youtube.com/watch?v=C2TMZN-nYtA

HP: https://www.puffy.jp/

 

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2021年7月10日 (土)

藤田嗣治画文集「猫の本」

藤田嗣治画文集「猫の本」講談社2003年刊

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日本を代表する画家のひとり藤田嗣治(ふじたつぐはる)は、太平洋戦争の間、戦場の絵ばかり描いていました。戦意高揚のために軍に依頼されたからですが、彼は戦場の悲惨ををありのままに描いたために、戦意高揚にならないと批判され、戦後は軍の協力者として批判されました。彼は失意のうちにフランスに移住し、レオナール・フジタとしてたくさん猫の絵を描きました。特に自画像とか裸婦の絵に猫がいるというパターンが好きだったようです。

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彼が戦時中に描いた大作に「アッツ島玉砕」というのがあります。精魂込めて描いたすさまじい作品ですが、その屍となった兵士の傍らに、とても小さな菫(すみれ)の花が描かれています。無罪で死刑になった人々や戦争で死んだ召集兵達ほど気の毒な人々はいません。フジタの思いやりに感動します。

9月5日まで箱根のポーラ美術館で「フジタ-色彩への旅」という展覧会をやっていますが、コロナがもう少し下火になれば出かけてみようと思っています。

https://www.polamuseum.or.jp/sp/foujita/

ポーラ美術館が新たに収蔵したフジタの猫の絵

https://www.polamuseum.or.jp/sp/foujita/o_202104_12/

 

 

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ワクチン接種

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2回目の予約は満員でとれませんでしたが、とりあえず1回目を予約してファイザーのワクチンを接種しました。説明は1分くらいで、数人説明が済むと廊下にならんで処置室で接種です。接種後20分ほど待合室で待機して帰宅しました。

接種した肩の痛みは1日くらいありましたが、たいしたことはありませんでした。2日目には心臓に痛みがありましたが、3日目には解消しました。というわけで無事終了。

日刊ゲンダイによると

厚労省がコロナワクチン接種後556例の死亡事例を発表したそうですが
https://hc.nikkan-gendai.com/articles/276461

私は遺書を書いて接種しました。いまのところ無事でよかった。

 

厚労省が新型コロナワクチン接種後556件の死亡事例を報告
厚労省が新型コロナワクチン接種後556件の死亡事例を報告

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2021年7月 7日 (水)

続・生物学茶話149: GABA その3 GABAB受容体

GABAの受容体には塩素イオンチャネルのGABA受容体以外に、GPCRであるGABA受容体が存在します。バウリーらは1980年に、GABAのアンタゴニストである bicuculline が無効で、GABAのアゴニストではない baclofen がアゴニストとして作用する新規のGABA受容体が存在することを示し、旧来の受容体をGABA、新規受容体をGABAと命名しました(1、2、図149-1)。また彼らによって遺伝子構造も解明されました(3)。

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図149-1 GABA受容体の発見

カウプマンやベトラーらの研究によると、GABA受容体は通常の7回膜貫通型GPCRではなく、ふたつのGPCRが結合し共同して作用するめずらしいタイプの(当時としては新規の)受容体であることが明らかになりました(4、図149-2)。図149-2は脳科学辞典から拝借しました(5)。現在ではこのタイプの受容体がいくつかみつかっていて、クラスCのGPCRとしてまとめられています。このなかにはGABAと同じようにヘテロダイマーを形成する味覚受容体(T1R、T2R)や、ホモダイマーを形成するグルタミン酸受容体などが含まれています。クラスCのGPCRは、いまのところ最も構造解析が遅れている受容体グループと言えます。

図149-2に示すように、GABA受容体はR1(B1)とR2(B2)という細胞膜内で隣接する分子が、細胞内の両者の長いC末領域で複雑に絡まり合っていて、あたかも1分子のように動作します。R1はGABAの受容体として、R2はGタンパク質の結合因子としての役割を分担しています。すなわちR2はR1がGABAと結合したことを検知して、Gタンパク質をリリースするという段取りになります。ただし両者C末の細胞質内にあるからまりあった部分には、さまざまな転写因子や細胞骨格関連因子などが結合する部位があり、この受容体の多彩な役割を示唆しています。またR1の細胞外部位には「すしドメイン」と名付けられた部位があり、ここでは細胞外マトリクスの構成因子であるフィブリン2と結合することが知られています(6)。

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図149-2 GABA受容体の構造

R2に結合しているGαタンパク質は i 型で、GABAのシグナルによって遊離し、アデニル酸シクラーゼを阻害してcAMP合成を妨げる働きがあります。これによってタンパク質のリン酸化が低下します。また同じく遊離したGβγタンパク質によって、カリウムチャネルが開き、カルシウムチャネルが閉じられます。K+は細胞内濃度が高いので細胞外に流出し、過分極の方向、すなわち脱分極を防ぐ方向にコントロールされます。またカルシウムの流入が妨げられるのも同じ効果があります(6、7、図149-3)。

GABA受容体はイオンチャネルなので、GABAシグナルに対する即時(ミリ秒単位)の反応を受け持ち、GABA受容体は遅い反応(数百ミリ秒単位)または継続的な反応を受け持つと思われます(6、7)。

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図149-3 GABAB受容体の機能

最近の研究によると、哺乳類と同様なヘテロダイマー仕様のGABA受容体はショウジョウバエにも存在し、特にR1とR2が結合しているC末のコイルドコイルドメインの構造はよく保存されているそうです(8)。ヒトでもそうですがショウジョウバエのGABAシグナルは睡眠や概日リズムにも関与するようです(8-10)。またこのようにGABA受容体が、前口動物と後口動物で同じような特異仕様になっているということは、それらのグループが分岐する以前の生物がこのような受容体を持っていたことを示唆します。

さらにGABA受容体分子のルーツをたどっていくと、驚くべきことに細菌の細胞膜形成に重要な役割を果たしているペニシリン結合タンパク質までたどりつくことがわかりました(11)。もちろんこの場合ヘテロダイマーは形成していません。他のクラスC-GPCRとの関係もチュェンらが示してくれていたので(11)、図149-4に改変して示しました。これまでにもいろいろな神経伝達因子受容体についてみてきましたが、この場合も真核生物が出現する前後にこの分子がGPCRと一体化して情報伝達関連因子の受容体として進化し、さらに神経伝達因子受容体として流用されて、それが今日まで引き継がれていると思われます。

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図149-4 ClassC GPCRの分子進化系統樹

さて再掲となりますが図149-5をみますと、GABAによる情報伝達に関しては、まだいくつかの重要な因子があることがわかります。まず⚪で示されているGABAトランスポーター(GAT)です。これにはいくつかのタイプがあり、シナプス前細胞にはGAT1型、シナプス周辺アストログリア細胞にはGAT3型、脳以外の臓器の細胞にはGAT2型が概ね局在しています。

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図149-5 シナプス周辺のGABAの動向

GATは膜12回貫通型の細胞膜に埋め込まれたタンパク質で、C末・N末共に細胞内に露出します(図149-6)。GATがGABAを細胞内に取り込む際にGABA1分子につきナトリウムイオン2個と塩素イオン1個が移動しますが(12、図149-6)、ATPは使用しません。といってもナトリウムを取り込むと、ATPを使って排出することになるので、間接的にはATPのエネルギーを利用していることになります。

GABAが通過する部分はシーソーのような構造になっており、図149-6のように立体構造を変えることによってGABAを移動させます(12)。GABAを放出後、シナプス間隙の不要なGABA濃度が高まると、シナプス前細胞のGAT1がGABAをすみやかに回収します。アストログリア細胞のGAT3もGABAの回収に使われるようです。この両者によって約75%のGABAを回収できるとされています(12)。

アストログリア細胞(図149-5)が回収したGABAはグルタミン酸からグルタミンに変換され、トランスポーターを通してシナプス前細胞に受け渡されて再利用されます。シナプス前細胞は自ら回収したGABAと、アストログリア細胞から受け取ったグルタミンから合成したGABAを使用することができます。GABAが長時間シナプス間隙に残留するとまずい場合が多いので、このような回収システムがすみやかに稼働すると思われます。

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図149-6 GABAトランスポーター(GAT)の作用機構

図149-5にもうひとつの役者VGATが⚫で記されています。VGATとは小胞GABAトランスポーター(vesicular gaba transporter) の略称で、GATとは全く異なるトランスポーターです。VGATはアミノ酸配列から9回膜貫通型のトランスポーターと考えられていて、細胞質のGABAとグリシンをシナプス小胞内に取り込むことができます(13)。小胞内にため込まれた神経伝達物質は、必要時にエキソサイトーシスによってシナプス間隙に排出されます(14)。

参照

1)N. G. Bowery, D. R. Hill, A. L. Hudson, A. Doble, D. N. Middlemiss, J. Shaw & M. Turnbull, (-)Baclofen decreases neurotransmitter release in the mammalian CNS by an action at a novel GABA receptor., Nature vol.283, pp. 92-94 (1980)
https://www.nature.com/articles/283092a0

2)Bowery NG, GABAB receptor pharmacology. Annual Review ofPharmacology and Toxicology vol.33: pp.109-147 (1993)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8388192/

3)Bowery, N.G. and Brown, D.A., The cloning of GABA(B) receptors. Nature vol.386, pp.223-224. (1997)
https://www.nature.com/articles/386223a0.

4)K Kaupmann 1 , K Huggel, J Heid, P J Flor, S Bischoff, S J Mickel, G McMaster, C Angst, H Bittiger, W Froestl, B Bettler, Expression cloning of GABA(B) receptors uncovers similarity to metabotropic glutamate receptors., Nature vol.386, pp.239-246. (1997) doi: 10.1038/386239a0.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9069281/

5)脳科学辞典 GABA受容体
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/GABA%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

6)Miho Terunuma、Diversity of structure and function of GABAB receptors: a complexity of GABAB-mediated signaling., Proc. Jpn. Acad., Ser. B 94 pp.390-411 (2018) doi: 10.2183/pjab.94.026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30541966/

7)Bernhard Bettler, Klemens Kaupmann, Johannes Mosbacher, and Martin Gassmann, Molecular Structure and Physiological Functions of GABAB Receptors., Physiol. Rev., vol.84: pp.835–867, (2004)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15269338/

8)Shenglan Zhang et al., Structural basis for distinct quality control mechanisms of
GABAB receptor during evolution., The FASEB Journal. Vol.34, Issue 12., pp.16348-16363 (2020)
https://doi.org/10.1096/fj.202001355RR
https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1096/fj.202001355RR

9)名古屋大学・北海道大学プレスリリース 脳内の概日時計における抑制性神経の機能を発見!
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/research/pdf/Com_Bio_20190621.pdf

10)https://www.taisho-direct.jp/simages/ad/hm/SS_t_b.html?utm_source=google-02&utm_medium=1001&utm_content=SS-basic&utm_campaign=ss&gclid=EAIaIQobChMI86H5nK7L8QIVA9GWCh0nYwAgEAMYASAAEgK8ZvD_BwE

11)Lei Chun, Wen-hua Zhang, Jian-feng Liu, Structure and ligand recognition of class C GPCRs., Acta Pharmacologica Sinica (2012) 33: 312–323 doi: 10.1038/aps.2011.186
https://www.nature.com/articles/aps2011186

12)Sadia Zafar and Ishrat Jabeen, Structure, Function, and Modulation of γ-Aminobutyric Acid Transporter 1 (GAT1) in Neurological Disorders: A Pharmacoinformatic Prospective. Front Chem. vol.6: article 397. pp.1-19 (2018)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6141625/

13)脳科学辞典 小胞GABAトランスポーター
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E5%B0%8F%E8%83%9EGABA%E3%83%88%E3%83%A9%E3%83%B3%E3%82%B9%E3%83%9D%E3%83%BC%E3%82%BF%E3%83%BC

14)脳科学辞典 シナプス小胞
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9%E5%B0%8F%E8%83%9E

 

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2021年7月 6日 (火)

各社新型コロナワクチンの比較

デヴィド・コーリーらによって、各社の新型コロナワクチンを比較したデータが Nature Mecicine に発表されました。下記リンクの論文の図1です。

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01377-8

どこの会社の製品かは下の表をご覧ください。

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これを見ると、ファイザー、モデルナ、ノババックス、スプートニクはなかなか優秀な成績のようです。日本製のワクチンはまだ比較の対象にもなっていないというのが現実です。

ただワクチンは効けば良いというものではなくて、短期・長期の副反応がどうでるかも重要です。評価はまだまだこれからでしょう。

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2021年7月 4日 (日)

コロナワクチンの開発状況

日本感染症学会の2021年6月16日版のコロナワクチンに関する提言によると、現在各社ワクチンの開発状況は下記のようです(なぜかロシアや中国などのワクチンは無視されていますが)。

mRNAやベクター(DNA)のワクチンは人類初の製品で、緊急やむなしでまるで治験のように接種をいそいだものです。被験者にどのような問題が発生するか、時間をかけて結果を冷静に解析する必要があると思います。

私が期待しているのはノババックスなどの組換えタンパク質のワクチンですが、前記のワクチンも含めて、レニン・アンジオテンシン系に何らかの影響を与えるかどうかを慎重に検討して欲しいと思います。抗体がスパイクタンパク質に反応するなら、同じACE2と結合するアンジオテンシンに反応しても不思議はないからです。

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2021年7月 2日 (金)

アラン・ギルバート-都響 ペッテション交響曲第7番@サントリーホール2021/07/01

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ついにアラン・ペッテションの交響曲を生音で聴ける日がやってきました。場所はクラシック音楽の殿堂サントリーホール。不穏な雰囲気が漂うコロナ禍の雨天、ギルバート指揮の都響という絶好のシチュエーションも用意されています。

交響曲第7番は、荒野をさまようペッテションが、めずらしく集落に立ち寄ってこれを聴いてみないかと紹介してくれたような作品です。コンマスは四方さん、サイドはマキロン。アラン・ギルバートはめずらしく上手から登場し、いったん客席に降りて正面から階段を上がって指揮台に到達しました。これは演奏者の間隔を広げるための配慮でしょう。下手にはピアノが置いてありましたし。

解説書を読むと、この交響曲は4楽章構成としてありましたが、もちろんペッテションがそう言っているわけではなく、私には イントロ-恐怖1-慰め1-恐怖2-慰め2-クライマックス-アウトロという7部構成に感じました。ペッテションはマーラーやショスタコーヴィチと同様に、自分の交響曲に固有の独特なサウンドを創始した人で、そのベースになっているのはチューバとトロンボーンのオスティナートで、これに吊りシンバル、スネアドラムの多用が加わります。生音で聴いて納得しました。

アランがこの曲を取り上げたのは、多分「慰め2」でアメリカの古謡を感じさせるような部分があって、そこが気に入っているんじゃないかと思いました。だったら彼はペッテションの他の交響曲はとりあげないなと想像されます。このペッテションにしてはめずらしい雰囲気の音楽を、アランー都響は実に美しく演奏していました。クライマックスは都響のVnの刺激的な高音が冴え渡って素晴らしい響きでした。四方さんグッジョブ。私が大好きなアウトロも、実に良い雰囲気で丁寧に演奏されて大満足。

後半のラフマニノフ・ピアノ協奏曲第2番はソリストが指揮者のお友達の小曽根さんということもあって、和気あいあいの楽しい音楽でした。ソリストともどもアラン・都響を讃えてのスタンディング・オベーションで、素晴らしい音楽会の余韻も楽しめました。

それにしても写真の「月刊都響」は良いショットですが何か変じゃないですか??? コンダクター アラン・ギルバートとあって、ダニエル・ハーディングは影も形もありません。中身にもです。もうコンサート2回分のチケットも販売してるのに・・・。もっとも東京都の感染者が1日1000人を超えるような事態になったら、演奏会にもおいそれとは出かけられなくなりますが。

こんな曲です
https://www.youtube.com/watch?v=mNSQTgZq87A

 

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2021年7月 1日 (木)

ワクチン副反応の犠牲者

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いまのままでは新型コロナワクチンの副反応による死者は「生け贄」以下の扱いです。製薬会社も国も自治体も医師も副反応による死と認定してくれないので、「犬死」と言えます。このリストはやや古いので、現在では少なくともこの数倍は犠牲者が出ているのでしょう。
https://news.yahoo.co.jp/articles/c51d4fa3bc2570a8eaa5ea43126ed6c840238f26
https://johosokuhou.com/2021/07/05/48629/

さまざまな公害問題が発生したときに;最も都合良く利用されるのが科学者達で(今回は医師達)、彼らは「確実な証拠がないので、原因が○○によるとは判定できない」としか言えないのです。これは必ずしも科学者や医師の良心とは言えなくて、このような態度をとることによってメリットがある可能性もあるのです。

接種後短期間で亡くなった方々については、副反応死と確実に認定できなくても、せめてどこかに慰霊碑を造って「生け贄」としてお祀りしてあげることくらいできないのでしょうか?

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