続・生物学茶話１４０：ドーパミン受容体

ドーパミンの受容体はすべて細胞膜７回貫通型のＧＰＣＲであり、Ｄ１グループとＤ２グループとに大別されます（１、図１４０－１）。Ｄ１グループはＧｓ（あるいはＧｑ）とカップリングし、Ｄ２グループはＧｉ（あるいはＧｏ）とカップリングします。Ｄ１グループにはＤ１、Ｄ５、Ｄ２グループにはＧ２、Ｇ３、Ｇ４が所属し、それぞれのグループのアミノ酸配列にはホモロジーが存在します（２、図１４０－１）。

アドレナリンやアセチルコリンの場合と同様、ドーパミンにもｃＡＭＰの濃度を上昇させる方向に働く受容体と、低下させる方向に働くグループがあります。それぞれの神経伝達因子が、まるで地方分権のように、ある程度独立した自己制御機能を持っているようです。どうしてこのようなことになったかは、もちろん動物が進化していく上でやむをえない積み重ねであったということはもちろんですが、ドーパミン受容体が主に中枢神経系の特定領域に分布しているという局在の問題があるということと、ドーパミンはノルアドレナリンやアドレナリンの前駆体なので、ドーパミンによるシグナル伝達をノルアドレナリンやアドレナリンで制御するというのは無理があるということでしょう。ノルアドレナリンやアドレナリンを大量に合成すると、自動的にドーパミンも大量に合成することになります。アセチルコリンで制御しようとすると、ドーパミンだけでなくノルアドレナリンやアドレナリンの作用にも影響が及んでしまいます。最初から誰かが全体の制御回路を設計したとすれば、もっとスマートな制御様式を用意したに違いありません。

図１４０－１　ドーパミン受容体の２つのグループ

図１４０－２にＤ１型のドーパミン受容体の構造を示しましたが、その他のすべてのドーパミン受容体もＧＰＣＲであり、細胞内側のループやＣ末が３量体Ｇタンパク質と結合しています。Ｄ１型の場合、ドーパミンは図１４０－２に示したいくつかのアミノ酸の働きで受容体にトラップされます（３）。

ドーパミンの生理作用はドーパミン自身が決めるのではなく、結合した受容体がどのようなＧタンパク質と結合しているかによって決まります。ですからＧタンパク質のαサブユニットがｓ型の場合アデニル酸シクラーゼの活性を上昇しさせることによってｃＡＭＰ 濃度が上昇し、ｉ型の場合アデニル酸シクラーゼの活性を抑制し、フォスフォジエステラーゼの活性を上昇させることによってｃＡＭＰが分解されその濃度は低下するなどという真逆な反応が起こることになります。

図１４０－２　ドーパミンＤ１型受容体の構造（３）

ドーパミン受容体Ｄ１グループに結合するＧｓ（Ｇαｓ）は受容体タンパク質のＣ末に、Ｄ２グループに結合するＧｉ（Ｇαｉ）は５番目と６番目の膜貫通部位の間で細胞質に露出しているループ（ＩＬ－３、インナーループ３）の部分に結合していることがわかっています（４、図１４０－３）。Ｄ１型とＤ２型は脳内の分布に違いがあります（図１４０－３）。

図１４０－３　ドーパミン受容体　Ｄ１型とＤ２型の比較

ドーパミンが受容体に結合するとＧｓやＧｉなどのＧαタンパク質は結合しているＧＤＰをＧＴＰに変換し、複合体（Ｇβ・Ｇγ）から遊離してフリーとなり、細胞質内を移動して図１４０－４のような機能を行使します（５）。どんな機能が行使されるかは受容体の種類によって異なります。ＧＰＣＲはヒトゲノムのなかに８００種類以上の遺伝子が存在し、中には機能がまだわかっていないものもあります（６）。Ｇαタイプだけが機能を果たしているのではなく、Ｇβ・Ｇγもそれぞれ機能を果たしていると思われますが、Ｇαタイプと比べるとまだ未知の部分が多いようです。それぞれどんな手順で、どんな経路を経てこのような機能に繋がっているのかは脳科学の中心課題のひとつでしょう。

図１４０－４　Ｄ１～Ｄ５のドーパミン受容体がかかわる生理機能

α型Ｇタンパク質のひとつＧｓの機能としてよく知られているのは、アデニル酸シクラーゼを活性化して図１４０－５の反応を促進し、ｃＡＭＰの濃度を上昇させることです。ｃＡＭＰが細胞外からの情報伝達物質のメッセージによって細胞内の生化学的プロセスを変動させる、いわゆるセカンドメッセンジャーの役割を果たしていることを明らかにしたエール・サザランドは１９７１年にノーベル生理学医学賞を受賞しました。彼は貧しい農家の出身で出身大学（カンザス州のウォッシュバン大学）も無名ですが、運良くセントルイスのワシントン大学の大学院でカール・コリ教授の薫陶をうけることによって未来が開けました（７）。第二次世界大戦では軍医を務めましたが、終戦後も病人の面倒を見る医師にはならず、研究の道に進み、ｃＡＭＰの発見と機能の解明に貢献しました。

図１４０－５　ＡＴＰからｃＡＭＰが形成される反応とエール・サザランド博士

アデニル酸シクラーゼは正式名称はアデニリルシクラーゼという細胞膜１２回貫通タンパク質で、Ｎ末・Ｃ末共に細胞質側にあります（図１４０－６）。細菌・古細菌から私たちを含む真核生物までユニバーサルに存在する酵素であり、６つのファミリーに分類できます。同じ反応を行うにもかかわらず、これらのファミリー間の遺伝子の関連性は希薄な場合が多いようです（８、９）。おそらく非常に古い時代に分岐したと思われます。Ｃ末にＧタンパク質と結合する部位があり、Ｇｓで活性化されたりＧｉで抑制されたりするようです（９、図１４０－６）。図１４０－６はＧｓ（緑色で表示）と結合しているときの構造です（９）。

図１４０－６　アデニル酸シクラーゼの構造と結合するＧｓ（９）

ｃＡＭＰの作用で最もよく知られているのはプロテインキナーゼＡの活性化です。Ｇタンパク質の影響でアデニル酸シクラーゼの活性が高まり、ｃＡＭＰの濃度が上昇すると、不活性複合体を形成しているプロテインキナーゼＡの制御タンパク質にｃＡＭＰが結合して、活性化されたプロテインキナーゼＡが複合体から分離してさまざまなタンパク質のリン酸化をおこないます。ただ複合体が解体されるほどｃＡＭＰの濃度が高くない場合でも、ある程度の濃度に達すると複合体を形成したまま活性を発揮するとされています（１０）。サダナとデサウアーはノックアウトマウスや過剰発現を駆使してアデニル酸シクラーゼ１０種のアイソフォームの機能を解析しましたが、学習・記憶・神経の可塑性・オピオイド依存性と離脱・聴覚・精子成熟・心臓拍動・痛覚・カルシウム感受性・アルコール依存など非常に影響が広範に及ぶためになかなか解析が困難なようです（９）。

参照

１）Wikipedia: Dopamine receptor
https://en.wikipedia.org/wiki/Dopamine_receptor

２）Victor J. Martinez, Laureano D. Asico, Pedro A. Jose and Andrew C. Tiu., Lipid rafts and dopamine receptor signaling., Int. J. Molec. Sci., 21, pp.8909-8926 (2020) doi:10.3390/ijms21238909
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33255376/

３）Missale C, Nash SR, Robinson SW,  Jaber M, Caron MG., Dopamine receptors: from structure to function., Physiol Rev. vol. 78(1): pp. 189-225. (1998)https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9457173

４） Pratima Pandey, Mahlet D Mersha, Harbinder S Dhillon, A synergistic approach towards understanding the functional significance of dopamine receptor interactions., J. Mol. Signal., 2013;8:Art. 13. DOI: http://doi.org/10.1186/1750-2187-8-13
https://www.jmolecularsignaling.com/articles/10.1186/1750-2187-8-13/

５）A. Bhatia and J. Lenchner, Biochemistry, dopamine receptors., statpearls (2021)
https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/20660/

６）脳科学辞典：Gタンパク質共役型受容体
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/G%E3%82%BF%E3%83%B3%E3%83%91%E3%82%AF%E8%B3%AA%E5%85%B1%E5%BD%B9%E5%9E%8B%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

７）Earl W. Sutherland., Hormon Action (Nobel Lecture), December 11, 1971
https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/sutherland-lecture.pdf

８）Wikipedia: Adenylyl cyclase
https://en.wikipedia.org/wiki/Adenylyl_cyclaseon

９）Sadana R, Dessauer CW, Physiological roles for G protein-regulated adenylyl cyclase isoforms: insights from knockout and overexpression studies. Neuro-Signals. vol.17 (1): pp.5–22. (2009) doi:10.1159/000166277.
https://www.karger.com/Article/Pdf/166277

１０）Wikipedia: Protein kinase A
https://en.wikipedia.org/wiki/Protein_kinase_A