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2019年6月13日 (木)

やぶにらみ生物論128: GABA その2

GABA作動性シナプス周辺の模式図を図1に示しました(1)。シナプス前後細胞の他にアストログリア細胞が描いてありますが、これはシナプス周辺のアストログリア細胞がグルタミンをシナプス前細胞に供給するという役目を担っているからです。この細胞はさらにシナプス間隙から過剰なGABAを回収してグルタミンに変換することもできます。

アストログリア細胞からグルタミンを受け取ったシナプス前細胞は、リン酸活性化グルタミナーゼ=PAG(phosphate-activated glutaminase)という酵素を使ってグルタミンを加水分解してグルタミン酸を合成し、パート1に記したようにGABAを合成します。

その1:http://morph.way-nifty.com/grey/2019/06/post-f82bd2.html

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抑制性神経伝達物質の場合、シナプス後細胞の興奮を阻止するのが役割ですから、シナプス後細胞のGABA受容体がナトリウムイオンチャネルではなく塩素イオンのチャネルであれば話は簡単です。塩素イオンが細胞内に流入すると、通常外界(+)/細胞内(-)となっている電位差がますます大きくなるので、細胞は過分極状態となり脱分極は阻止されます(図1)。

GABA受容体あるいは同様なはたらきを持つグリシン受容体の精製は1980年初頭に英国のバーナード(図2)のグループと、ドイツのベッツ(図2)のグループで激しい先陣争いが繰り広げられました。前者は牛の脳、後者はラットの脊髄を材料としました。両者が成功したのは、GABAやグリシンというリガンドそのものではなく、より強力で特異的に結合するベンゾジアゼピンやストリキニーネという代役の化合物を放射能でラベルし、精製の際のマーカーとして用いたからと言えます(2)。両陣営がそれぞれレビューを出版しているので、興味のある方はご覧ください(3、4)。

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バーナードが精製したのは現在ではGABAと呼ばれるGABA受容体で、これは実際に塩素イオンのチャネルです。GABAが結合することによってアロステリックな構造変化を行い、塩素イオンを細胞内に取り込みます(5)。

GABA受容体タンパク質は4回膜貫通型で細胞膜に局在します。N末、C末共に細胞外に出ており、C末側露出部にSS結合が存在します(5、図3)。このようなSS結合を持つ受容体タンパク質群はCysループ受容体ファミリーと呼ばれ、ベッツが精製したグリシン受容体もこのファミリーに所属しています。

GABA受容体タンパク質はサブタイプが多くて、α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、θ、π と ρ1-3 の少なくとも19種類の分子種が知られており、イオンチャネルはこれらから5分子が集合して形成されます(6、7、図3)。脳内にはα型1個-β型2個-γ型2個の5量体が多いとされています(7)。GABA受容体は実質無限のバラエティを持っているわけですが、なぜそうなっているのか、理由は不明です。

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GABAの受容体にはもうひとつのタイプ、GABAが存在します。GABAはバウリーが発見し(8、図2)、彼らによって遺伝子構造も解明されました(9)。GABAの構造についての模式図は図4に示しました(脳科学辞典10から改変)。

GABAは7回膜貫通GPCR(G protein-coupled receptor=Gタンパク質共役受容体)なのですが、R1、R2という二つの分子が協働してその役割を果たすという一風変わった構造になっています(図4)。すなわち図4のように、R1がGABAと結合する役割、R2がGタンパク質と結合するという役割を持っています。

R1とR2は細胞膜に隣接して埋め込まれていますが、細胞質内の長い両者のC末部分で複雑に絡まり合っており(図4)、ここでR2はR1の構造変化を検知して活動を開始すると思われます。またこの絡まり合った部分で、Gタンパク質だけでなくさまざまな制御因子や情報伝達因子と相互作用を行うことができます(11、12)。このことがわざわざ2分子でGPCRの仕事をやっている理由なのでしょう。

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R2に結合しているGαタンパク質はi型で、GABAのシグナルによって遊離し、アデニル酸シクラーゼを阻害してcAMP合成を妨げる働きがあります。これによってタンパク質のリン酸化が低下します。また同じく遊離したGβγタンパク質によって、カリウムチャネルが開き、カルシウムチャネルが閉じられます。K+は細胞内濃度が高いので細胞外に流出し、過分極の方向にコントロールされます。またカルシウムの流入が妨げられるのも同じ効果があります(12,図5)。

GABA受容体はGABAシグナルに対する即時(ミリ秒単位)の反応を受け持ち、GABA受容体はやや遅い反応または継続的な反応を受け持つと思われます。GABAB受容体にもさまざまなアイソタイプがあるようですが(12)、ここではパスします。

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さて図1にもどると、GABAによる情報伝達に関しては、まだいくつかの重要な因子があることがわかります。まず🌕で示されているGABAトランスポーター(GAT)です。これにはいくつかのタイプがあり、シナプス前細胞にはGAT1型、シナプス周辺アストログリア細胞にはGAT3型、脳以外の臓器の細胞にはGAT2型が概ね局在しています。

GATは膜12回貫通型の細胞膜に埋め込まれたタンパク質で、C末・N末共に細胞内に露出します(図6)。

GATがGABAを細胞内に取り込む際にGABA1分子につきナトリウムイオン2個と塩素イオン1個が移動しますが(13、図6)、ATPは使用しません。といってもナトリウムを取り込むと、ATPを使って排出することになるので、間接的にはATPのエネルギーを利用していることになります。

GABAが通過する部分はシーソーのような構造になっており、図6のように立体構造を変えることによってGABAを移動させます(13)。GABAを放出後、シナプス間隙の不要なGABA濃度が高まると、シナプス前細胞のGAT1がGABAをすみやかに回収します。アストログリア細胞のGAT3もGABAの回収に使われるようです。この両者によって約75%のGABAを回収できるとされています(13)。

アストログリア細胞が回収したGABAはグルタミン酸からグルタミンに変換され、トランスポーターを通してシナプス前細胞に受け渡されて再利用されます。シナプス前細胞は自ら回収したGABAと、アストログリア細胞から受け取ったグルタミンから合成したGABAを使用することができます。GABAが長時間シナプス間隙に残留するとまずい場合が多いので、このような回収システムがすみやかに稼働すると思われます。

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図1にもうひとつの役者VGATが●で登場しています。VGATとは小胞GABAトランスポーター(vesicular gaba transporter) の略称で、GATとは全く異なるトランスポーターです。VGATはアミノ酸配列から9回膜貫通型のトランスポーターと考えられていて、細胞質のGABAとグリシンをシナプス小胞内に取り込むことができます(14)。小胞内にため込まれた神経伝達物質は、必要時にエキソサイトーシスによってシナプス間隙に排出されます(15)。

 

参照

1) from wikipedia, original source is Nissen-Meyer LSH and Chaudhry FA., Corrigendum: Protein Kinase C Phosphorylates the System N Glutamine Transporter SN1 (Slc38a3) and Regulates Its Membrane Trafficking and Degradation. Front. Endocrinol. vol.8: p.190.(2017) doi: 10.3389/fendo.2017.00190
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2017.00190/full

2)Stephenson FA, Mukhopadhyay R.,Classics How the glycine and GABA receptors were purified., J Biol Chem. vol.287(48), pp.40835-40837.(2012) doi: 10.1074/jbc.O112.000006.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23180805

3)Barnard EA, Darlison MG,Seeburg P., Molecular biology of GABAA receptor:The receptor/channel superfamily. Trends Neurosci vol.10: pp.502-509.(1987)
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0166223687901305

4)Grenningloh G, Gundelfinger ED, Schmitt B,Betz H, Darlison MG, Barnard EA, Schonfield PR, Seeburg PH.,  Glycine vs GABA receptors. Nature vol.330: pp.25-26.(1987)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2823147

5)GABAA受容体
https://ja.wikipedia.org/wiki/GABAA%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

6)脳科学辞典 GABA受容体
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/GABA%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

7)Macdonald R.L. Olsen R.W., GABAA receptor channels. Annu. Rev. Neurosci. vol.17: pp.569-602 (1994)

8)Bowery N.G., GABAB receptors and their significance in mammalian pharmacology. Trends Pharmacol. Sci., vol.10: pp.401-407 (1989)

9)Bowery, N.G. and Brown, D.A., The cloning of GABA(B) receptors. Nature vol.386, pp.223-224. (1997)

10)https://bsd.neuroinf.jp/wiki/GABA%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

11)Burmakina, S., Geng, Y., Chen, Y. and Fan, Q.R.,  Heterodimeric coiled-coil interactions of human GABAB receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. vol.111, pp.6958-6963.(2014)

12)Miho Terunuma, Diversity of structure and function of GABAB receptors: a complexity of GABAB-mediated signaling., Proc. Jpn. Acad., Ser. B 94, pp.390-411 (2018)
file:///C:/Users/User/Desktop/GABAb%20terunuma%20pjab-94-390.pdf

13)Sadia Zafar and Ishrat Jabeen, Structure, Function, and Modulation of γ-Aminobutyric Acid Transporter 1 (GAT1) in Neurological Disorders: A Pharmacoinformatic Prospective. Front Chem. vol.6: article 397. pp.1-19 (2018)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6141625/

14)脳科学辞典 小胞GABAトランスポーター
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E5%B0%8F%E8%83%9EGABA%E3%83%88%E3%83%A9%E3%83%B3%E3%82%B9%E3%83%9D%E3%83%BC%E3%82%BF%E3%83%BC

15)脳科学辞典 シナプス小胞
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9%E5%B0%8F%E8%83%9E

 

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