やぶにらみ生物論１１２： 背と腹

私達が所属する脊椎動物などの後口動物（deuterostome）では中枢神経系が背側にあるのに対して、昆虫などの前口動物（protostome）では中枢神経系が腹側にあります（図１）。

この相違について、１９世紀にフランスでジョルジュ・キュヴィエとジョフロワ・サンティレール（図２）の論争があり、キュヴィエは両者のボディープランが根本的に異なるとしたのに対して、ジョフロワは裏返っただけで両者は同じボディープランだと主張しました。この論争は西欧ではかなり有名らしく、私は未読ですが本まで出版されています（１）。キュヴィエが優勢だったようですが、ゲーテは持論の「Urform=原型」からすべての動物が生まれたという思想からジョフロワを支持しました。図１の上段の図はある種のUrformです。

この論争に決着をつけたのは、あの自殺した理研の笹井芳樹らでした（２）。デ・ロバーティスと笹井（図３）はマウスとショウジョウバエという系統的にかけ離れた種において、ボディープランを決定する遺伝子、特に前後軸を決定するＨｏｘ遺伝子クラスターや背腹軸を決定するＳｏｇ/Ｄｐｐ遺伝子に共通点が多いことから、これらは進化的に保存されたものであるとし、後口動物と前口動物の共通祖先としてウルバイラテリア（urbilateria）を想定しました（２、３、図１－左右相称動物の基本型）。キュヴィエ－ジョフロワ論争から言えば、彼らはジョフロワの亡霊をよみがえらせたというわけです。

彼らのグループは実際にショウジョウバエとアフリカツメガエルのＳｏｇとＣｈｏｒｄｉｎのｍＲＮＡには互換性があることなどを実験的に確認しています（４）。口と肛門が同じ扁形動物に所属するプラナリアが脳を持つことを考えると、ウルバイラテリアがすでに中枢神経系を保持しており、後口動物または前口動物が分岐したときに位置がひっくりかえったということは納得できる説明だと思います。

動物が初期発生の頃、基本的な形態形成を行なうための場を形成する分子群は数百以上あるでしょうが、なかでも重要な役割を果たしているのはＢＭＰとその関連因子です。Ｓｏｇ、Ｃｈｏｒｄｉｎ、Ｄｐｐ、ＢＭＰ４などもその中に含まれています。

ＢＭＰを最初に見つけたのはカリフォルニア大学の整形外科医だった Marshall R. Urist （５、図３）で１９６５年のことでした。もともとは骨の増殖促進因子として発見されたので、bone morphogenetic protein などという名前がつけられましたが、実はこの因子は生理的には骨形成と直接の関係はなく、もっと広汎な作用を持つ因子だということが後に判明しました（６）。

ＢＭＰには多くの分子種がありますが、いずれもＴＧＦ－βスーパーファミリーに属する分子であり、ＢＭＰという名前が付いていなくても関連する分子もあります。このブログでも以前にリストを提供しています（７、図４に再掲）。またＢＭＰをリガンドとする情報伝達系についても若干の記述を行ないました（７）。

図１または図５でわかるように、基本型からみると後口動物はそのまま中枢神経と消化管の位置関係を保存しており、一方前口動物ではそれらが頭部近傍の１ヶ所でクロスしていることがわかります。すなわち後口動物こそが伝統的なボディープランを維持しており、前口動物は変異体から発展したグループであるという考え方がわかりやすいと思います。

図５をみると節足動物のＳＯＧと脊椎動物のＣｈｏｒｄｉｎはホモログであり、いずれも中枢神経を誘導する機能に互換性があることが証明されています（４）。ただ初期発生の頃に、節足動物のＳＯＧは腹部に発現し、脊椎動物のＣｈｏｒｄｉｎは背部に発現するという違いがあります。この発現位置を決める遺伝子の変異によって、位置が逆転したと思われます。このほかに腹背の特徴を制御するＤＰＰとそのホモログＢＭＰ４の発現位置も節足動物と脊椎動物では逆転しています（図５）。

Ｃｈｏｒｄｉｎはシュペーマンとマンゴルトのオーガナイザー（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2464568/）の分子的実体だと注目されましたが、それが本当かどうかは微妙です。初期発生における３軸（前後・腹背・左右）の決定には３次元的に多数の因子が関わっており、人間の知能ではごくおおざっぱにしか把握できなのではないかと思われます。おそらくスーパーコンピュータに数値を入れると、答えが返ってくるというような課題ではないでしょうか。

それはそれとして、Ｃｈｏｒｄｉｎの作用機構についてはかなり解明されているようです。Ｃｈｏｒｄｉｎは分子量約１２万ダルトンのかなり大きめのタンパク質で、分子内に４つのシステインリッチドメインを持っていることが特徴です（８、図６）。

ＣｈｏｒｄｉｎはＴｓｇというタンパク質と結合しているＢＭＰをトラップし、本来細胞膜のＢＭＰ受容体に結合すべきＢＭＰを隔離するという作用を持っています。つまりＣｈｏｒｄｉｎ自体が背側誘導のカスケードを起動するのではなく、ＢＭＰが起動する腹側誘導カスケードを阻害することによって、結果的に背側を誘導するということです（９）。

ＢＭＰは様々な形態形成過程で重要な役割を果たすので、いつまでもトラップされていては困ります。ＢＭＰをＣｈｏｒｄｉｎから解放するために、Ｔｏｌｌｏｉｄ というメタロプロテアーゼが用意されています。このタンパク質分解酵素はＣｈｏｒｄｉｎを切断してＢＭＰを解放します（図６、図７）。

ここでＣｒｏｓｓｖｅｉｎｌｅｓｓ２というタンパク質が興味深い役割を果たします。これがないとショウジョウバエの翅脈がうまくできないというのが名前の由来です。このタンパク質は細胞膜から突き出した糖鎖に結合しており、システインリッチドメインを介してＣｈｏｒｄｉｎ－ＢＭＰ－Ｔｓｇ複合体に結合します（１０、図７ のピンクで記してある cystein rich domein と CR1）。

したがってＣｒｏｓｓｖｅｉｎｌｅｓｓ２を特定領域に密集させておけば、Ｃｈｏｒｄｉｎが分解されたときに高濃度のＢＭＰが放出されて、効率よくＢＭＰカスケード（ＢＭＰ→ＢＭＰ受容体→Ｓｍａｄ複合体→転写）を起動できることになります（１０）。

前にも述べたように、腹背軸の決定などの初期発生における３軸決定には多くの因子がからんでいるので、上記のような単純な理論はひとつの切り口に過ぎず、他の側面からも見る必要があります。

たとえば三品はＢＭＰシグナルとＦＧＦシグナルが競合的に働くことで中胚葉誘導時の中胚葉の背腹パターンを制御しているというモデルを提唱しています（６）。


参照

１）Tobey A. Appel, The Cuvier-Geoffroy Debate. French Biology in the Decades Before Darwin., Oxford University Press （1987）
https://global.oup.com/academic/product/the-cuvier-geoffroy-debate-9780195041385?cc=jp&lang=en&

２）De Robertis EM, Sasai Y.,  A common plan for dorsoventral patterning in Bilateria. Nature 380: 37–40.　(1996)
https://www.nature.com/articles/380037a0

３）秋山（小田）康子、小田広樹：　なぜ今、クモなのか？胚発生が描く進化の道すじ、生命誌ジャーナル 2004年秋号
http://www.brh.co.jp/seimeishi/journal/042/research_21.html

４）Scott A. Holley, P. David Jackson, Yoshiki Sasai, Bin Lu,  Eddy M. De Robertis, F. Michael Hoffman, Edwin L. Ferguson., A conserved system for dorsal-ventral patterning in insects and vertebrates involving sog and chordin. Nature volume 376, pages 249–253 (1995)
http://www.nature.com/articles/376249a0

５）Marshall R. Urist, Bone: Formation by Autoinduction., Science, Vol. 150, Issue 3698, pp. 893-899 (1965) DOI: 10.1126/science.150.3698.893
http://science.sciencemag.org/content/150/3698/893

６）三品 裕司　BMPシグナルの多彩な機能——初期発生から骨格形成まで　Journal of Japanese Biochemical Society　vol. 89(3):  pp. 400-413 (2017) doi:10.14952/SEIKAGAKU.2017.890400
https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2017.890400/data/index.html

７）初期発生と情報伝達１
http://morph.way-nifty.com/lecture/2018/01/post-8af9.html
http://morph.way-nifty.com/grey/2018/01/post-4d71.html

８）Juan Larraín, Daniel Bachiller, Bin Lu, Eric Agius, Stefano Piccolo, and E. M. De Robertis., BMP-binding modules in chordin: a model for signalling regulation in the extracellular space., Development. vol. 127(4):  pp. 821–830 (2000)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2280033/

９）The chordin page.
http://www.hhmi.ucla.edu/derobertis/EDR_MS/chd_page/chordin.html

１０）Catharine A. Conley, Ross Silburn, Matthew A. Singer, Amy Ralston, Dan Rohwer-Nutter, David J. Olson, William Gelbart and Seth S. Blair1, Crossveinless 2 contains cysteine-rich domains and is required for high levels of BMP-like activity during the formation of the cross veins in Drosophila., Development, vol. 127, pp. 3947-3959 (2000)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10952893