2019年7月23日 (火)

やぶにらみ生物論131: グルタミン酸 その2

グルタミン酸やアスパラギン酸も他の神経伝達物質と同様、神経伝達物質として用いるには、まずそれらがシナプス前細胞のシナプス小胞にとりこまれストックされておく必要があります。これを実行するグルタミン酸トランスポーターは、solute carrier family(SLC)というタンパク質のスーパーファミリーに所属しており、その中のSLC17というサブグループを構成しています。このサブグループに所属するタンパク質は vesicular glutamate transporter(VGluT)=小胞型グルタミン酸輸送体と呼ばれています(1)。

SLC17とは別グループの小胞トランスポーターファミリーにはSLC18とSLC32があり、前者はモノアミン、後者はGABAやグリシンをシナプス小胞に輸送します。シナプス小胞の膜には vacuolar (or vesicular) ATPase (V-ATPase) というATPのエネルギーを使ってプロトン(H+)を膜の内側に取り込むシステムが存在し、この働きによって小胞内部は高濃度の水素イオンでプラスチャージが維持されています。したがって膜に通路ができればグルタミン酸などマイナスチャージを持った分子は電気泳動的に小胞に流入します(2、図1)。ただしその通路には特異性があり、特定の分子しか通過できません。

プラスチャージのモノアミン類は、水素イオンが濃度勾配によって外部に流出するのと共役して小胞に取り込まれます。またGABAやグリシンも取り込まれますが、脳科学辞典ではモノアミン類と同様水素イオンの濃度勾配を利用するとしていますが(3)、塩素イオンの流入を利用するとの記載もあります(2)。

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SLC17に所属するグルタミン酸(アスパラギン酸)輸送体には4つのアイソフォームがあり、それぞれ、VGLUT1・VGLUT2・VGLUT3・VEAT と命名されています。文献2によるとVGLUT1-3 はグルタミン酸専用、VEATはグルタミン酸とアスパラギン酸を輸送するようです。

脳科学辞典によると VGLUT1 および VGLUT2 のノックアウトマウスは致死ですが、VGLUT3 のノックアウトマウスは生存し、聴覚障害・不安傾向の増大・てんかん・痛みの感受性低下などを発症するそうです(3)。VGLUT1 および VGLUT2 が互いに補完することができないというのは驚きです。もちろん局在に違いはありますが(4)、ならば臨時に転写・翻訳を増強してもよさそうなものですが、なぜかそうはいかないようです。

VGRUT1とVGLUT2 はよく似た12回膜貫通タンパク質。VEAT は細胞質に露出するN末・C末がどちらも VGRUT1・VGLUT2 と比較して短いなどの差はありますが、やはり12回膜貫通タンパク質。VGLUT3 はこれらと異なり10回膜貫通タンパク質です(5、図2)。最近の研究によって、貫通部位のアミノ酸配列も明らかになっているようです(6、図2)。またそれらをつなぐ膜外の配列についても、実際には図2のような2次元ではなく3次元構造をとっているので、貫通部位の番号が図では離れていても実際の距離は近いという場合があります。立体構造として理解することが必要です。関心のある方は林真理子氏の文献(6)をご覧ください。

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細胞の外からグルタミン酸(アスパラギン酸)を取り込むには VGRUT とは異なるグループのトランスポーターが必要です。しかしこのトランスポーターを持っているのはシナプス前細胞ではなく、シナプス後細胞とアストログリア細胞です(図3)。すなわち神経伝達物質として使用するグルタミン酸を細胞内に取り込むためではなく、シナプス間隙に残された余剰のグルタミン酸をすばやく回収するための装置なのです。

アストログリア細胞が回収したグルタミン酸はグルタミンに変換され、アストログリア細胞からグルタミンの形でシナプス前細胞に運搬され、シナプス前細胞内でグルタミナーゼの作用でグルタミン酸に変換されて、シナプス小胞に濃縮されるという段取りになります(図3)。

このシステムには大きなメリットがあります。すなわちグリア細胞からはグルタミン酸が排出されないので、シナプスにおけるグルタミン酸の受け渡しにノイズが発生せず、神経伝達のフィデリティーが向上することになります。

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細胞膜のグルタミン酸トランスポーターは、そのアミノ酸配列から当初10回以上細胞膜を貫通する分子と考えられていましたが、2カ所でヘアピンループを構成していることが判明し、8回膜貫通タンパク質であることがわかりました(6)。アミノ末端とカルボキシル末端はいずれも細胞質側に露出しています。2つのヘアピンループは細胞膜内で対面しており、グルタミン酸輸送のキーポジションを構成しているようです(6、図4)。

このトランスポーターはナトリウムイオンが細胞外で高濃度・細胞内で低濃度であることを利用して、電気化学ポテンシャルによってグルタミン酸を細胞内に取り込むことができます。1分子のグルタミン酸の取り込みは、3個のNa+および1個のH+の共輸送、1個のK+の対向輸送と共役しています(7、図4)。取り込まれたナトリウムイオンは Na+/K+-ATPアーゼを用いて排出しなければならないので、グルタミン酸の取り込みにはATPのエネルギーが必要です。

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グルタミン酸トランスポーターはSLC1ファミリーに所属し、さらにヒトでは5種類のサブグループが存在することが知られていて、それぞれ EAAT1-EAAT5 と命名されています。EAAT は excitatory amino acid transporter の略称です(図5)。

これらのトランスポーターが欠損するまたは阻害されると、シナプス間隙にグルタミン酸が刺激後も残留することになり、過剰な反復刺激が発生するなどの影響で、さまざまな疾患が発生します(7)。

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グルタミン酸トランスポーターはあらゆる生物にユニバーサルに存在し、図6にある種の古細菌とヒトの分子を示していますが、非常に良く構造が似ています。いずれも3分子の集合体によって構造が形成されているところも同じです。赤の部分は後生動物で追加された部分です(6、図6)。

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グルタミン酸受容体については次回に述べる予定です。


参照

1)Solute carrier family
https://en.wikipedia.org/wiki/Solute_carrier_family

2)Hiroshi Omote and Yoshinori Moriyama1, Vesicular Neurotransmitter Transporters: An Approach for Studying Transporters With Purified Proteins., PHYSIOLOGY vol.28: pp.39-50, (2013); doi:10.1152/physiol.00033.2012
file:///C:/Users/User/Desktop/グルタミン酸/omote%20&%20moriyama%20review.pdf

3)脳科学辞典:小胞グルタミン酸トランスポーター
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E5%B0%8F%E8%83%9E%E3%82%B0%E3%83%AB%E3%82%BF%E3%83%9F%E3%83%B3%E9%85%B8%E3%83%88%E3%83%A9%E3%83%B3%E3%82%B9%E3%83%9D%E3%83%BC%E3%82%BF%E3%83%BC

4)Erika Vigneault et al., Distribution of vesicular glutamate transporters in the human brain. Front. Neuroanat., 05 March (2015)
https://doi.org/10.3389/fnana.2015.00023

5)Joeri Van Liefferinge et al., Are vesicular neurotransmitter transporters potential treatment targets for temporal lobe epilepsy?  Front. Cell. Neurosci., 30 August (2013)
https://doi.org/10.3389/fncel.2013.00139

6)Mariko Kato Hayashi, Structure-Function Relationship of Transporters in the Glutamate?Glutamine Cycle of the Central Nervous System. Int. J. Molec. Sci., vol.19, no.4, (2018) doi: 10.3390/ijms19041177
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5979278/

7)脳科学辞典:グルタミン酸トランスポーター
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E3%82%B0%E3%83%AB%E3%82%BF%E3%83%9F%E3%83%B3%E9%85%B8%E3%83%88%E3%83%A9%E3%83%B3%E3%82%B9%E3%83%9D%E3%83%BC%E3%82%BF%E3%83%BC

 

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2019年7月20日 (土)

宮迫・田村の会見に思う

もう20年くらい前になるでしょうか。その、夫婦で営業しているラーメン屋は週に4日(それも1日2~3時間)しかオープンしていませんでした。仕込みに時間がかかるので、どうしてもその位の時間しか開店できないと聞きました。

そこのラーメンがともかく恐ろしく美味なのです。担々麺としょうゆラーメンの2品しかメニューになかったのですが、どちらも絶品で店の前に列をなして並ばなければ食べられませんでした。今でもこれ以上の中華麺を食べたことがありません。

ある日その店で昼食をとっていると、夫婦らしき客が二人で大声で「こんなまずいラーメン食えるか」「そうだそうだ」と騒ぎだしびっくりしました。あとで店の奥さんに聞くとやくざだと教えてくれました。

そのうち客がドアを開けて出るのを狙って、自転車をドアにぶつけて因縁をつけるとか、嫌がらせがエスカレートしていきました。

それでも夫婦は頑張っていたのですが、なんと隣にラーメン屋が開店して、さすがに耐えられず閉店になってしまいました。どうしてこんなことになったのかわかりませんが、おそらくみかじめ料を支払わなかったからだと想像できます。

やくざの恐ろしさに背筋が凍り付きました。

 

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2019年7月19日 (金)

JPOP名曲徒然草197: 「瑠璃色の地球」by 手嶌葵

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今日はようやく2019年の夏がやってきたような気がします。家のエアコンも解禁しました。

夏はゆるい音楽がいいです。この瑠璃色の地球(作詞:松本隆、作曲:平井夏美)は、オリジナルは松田聖子でさまざまな歌手がカバーしていますが、私的には手嶌葵のバージョンが一番気に入っています。

手嶌葵:
https://www.youtube.com/watch?v=NpYVkbVk_pw

広瀬すず:
https://www.youtube.com/watch?v=7Gnc73EDMPo

中森明菜:
https://www.youtube.com/watch?v=7tYo-naySvY

沢田知可子:
https://www.youtube.com/watch?v=0wSbthwYB2M

Luminous  :
https://www.youtube.com/watch?v=viw-49BvikY

ヘイリー・ウェステンラ:
https://www.youtube.com/watch?v=jBdyq7Kzoe8

安積黎明高校
https://www.youtube.com/watch?v=caO2fpw2xyc

松田聖子(オリジナル):
https://www.youtube.com/watch?v=uR6IYdUbx0k

 

手嶌葵の歌唱

Piece of my wish    ・・・ずっと聴いていたい
https://www.youtube.com/watch?v=0j6F-I_sUZQ

ホームにて   ・・・こいうのもありか
https://www.youtube.com/watch?v=hQvenGBTEfc

明日への手紙   ・・・オリジナル曲
https://www.youtube.com/watch?v=8Kg_HxO49cI

さよならの夏
https://www.youtube.com/watch?v=rF-0l1PhAuw


 

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2019年7月16日 (火)

小泉ー宮田ー都響 ブラームス交響曲第2番@東京文化会館2019/07/16

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雨模様のジメジメしたお天気で、コンマスはやはり雨ボス矢部。サイドはゆづきです。都響のポスターは、最近2~3回分をひとまとめにした省エネスタイルなのですが、本日のポスターは片面刷りで今回オンリーの豪華版(図参照)。

早めに席に着くと、クラリネットの三界さんと糸井さんが念入りに音合わせをやっていました。とても珍しい光景です。会場の東京文化会館大ホールは、ほとんど満席の大盛況でした。

指揮はいまや巨匠の風格がうかがえるマエストロ小泉和裕、ソリストは今をときめく宮田大氏です。宮田氏は体調が思わしくなかったのか、異常に汗をかいていましたが、演奏はもう完全に宮田氏独自の世界で天国的な美しさでした。ドヴォルザークの音楽を使った最高級の和会席とでも言っておきましょう。

休憩後のブラームス交響曲第2番もオケの定番で、これで受けなきゃオケをやってる意味が無いという曲。さすがにマエストロ小泉は重厚な足取りで、ここぞというときにエネルギーを噴出させるという巨匠スタイル。しかし柳原や鷹栖には存分に吹かせて、若いエネルギーもうまく使っていました。五十畑の寝癖が気になります(誰か注意してやれよ!)。

オーケストラにも格調が必要だという意味では、小林久美は素晴らしかったと思います。コスチュームと演奏する姿が実に清々しくて周りの空気が変わります。弦楽器の最前線で格調高い雰囲気を持っているのは、本日のメンバーだと彼女だけでしょう。その彼女が第4楽章で、左足で床をたたきながら演奏していたのには驚きました。いつも冷静沈着に見えますが、本日はノリノリでしたの巻。

ところで文化会館の駐車場に止められていたポルシェ・カレラは誰の?

宮田大の演奏:
https://www.youtube.com/watch?v=1mWfkOa-r0M

PS 講演終了後に協賛のシャトレーゼさんからお菓子のプレゼントをいただきました。千葉ニュータウンイオンのお店はときどき利用させていただいております。どうも有難うございました。

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2019年7月15日 (月)

都民講座「赤ちゃんの脳をすくすく育てる」

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はるばる調布まで都民講座に行ってきました。都民でなくても空きがあれば参加できるようです。講師の丸山氏とは知己もあり、楽しく拝聴させてもらいました。

ある画像をみると、既視の画像に別の解釈があたえられるというお話には衝撃を受けました。脳は一瞬一瞬で不可逆的に変化し、元にはもどれないというわけです。

私が特に興味を引かれたのは、シナプスの刈り込みという現象で(刈り込みというのは専門用語で、要するに減少するということです)、人のシナプスの数は2歳で最大となり、その後脳が発達するにつれて減少していくというお話です。これは哺乳類には共通している現象らしく、より高度な情報処理に関わる脳の部位ほど、生まれた時から多くのシナプスを持ち、生まれた後により多くのシナプスを形成し、さらにその後、より多くのシナプスが刈り込まれるのだそうです。
http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/jpn/events/achievement/post-17/

この講座には不可解な点がひとつあります。それはポスターをみるとわかるように、第1回の定員が100名、今回は1300名というように、講座によって定員に大きな差があることです。これはいろいろな意味で問題があると思いました。

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2019年7月12日 (金)

やぶにらみ生物論130: グルタミン酸 その1

カール・ハインリッヒ・リットハウゼン(図1)はポーランドに生まれ、ライプチッヒで研究を行った農芸化学者です。彼は小麦の成分の研究から1866年にグルタミン酸を発見しました。1866年といえばメンデルが遺伝の法則を発表した年です。その後さらにアーモンドの抽出物からアスパラギン酸を発見しました(1)。タンパク質成分としての酸性アミノ酸はこの2つしかありません。

池田菊苗はそれから約40年後の1908年に、グルタミン酸が人がうま味を感じる成分であることを発見しました(2、図1)。ウィキペディアにも誤解を招く記述がありますが、彼はグルタミン酸の発見者ではありません。しかし彼のおかげで、グルタミン酸はその後うま味調味料「味の素」として親しまれることになりました(図1)。しかし後に、味の素の過剰摂取によって中枢神経の病気が発生することがわかり(3)、そのことが多くの研究者をグルタミン酸と中枢神経の関係の研究に導くことになりました。シナプスとのアナロジーでいえば、舌の味蕾にはグルタミン酸の受容体があり、シナプス後細胞のように情報を感知して中枢神経に伝えているわけです。

戦後になって林髞(はやし・たかし、図1)は、猫の大脳皮質にアスパラギン酸やグルタミン酸を投与すると痙攣をおこすことを報告しました(4)。脳に投与すると痙攣を起こす薬物は多いので、この報告によってアスパラギン酸やグルタミン酸が神経伝達物質であるとは言えませんが、実際にこれらが神経伝達物質であることが後に証明されたので、林髞の研究は高く評価されてしかるべきだと思います。ただ発表したのがローカルな雑誌だったため、ワトキンスをはじめ多くの研究者の目にはとまらなかったと思われます(5)。林髞は直木賞作家・木々高太郎の本名で、慶應義塾大学医学部教授であると同時に作家としても大活躍しました。また松本清張を見いだした人としても有名です。

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グルタミン酸は血液中に高濃度で含まれていても、脳の神経細胞には直接届きません。脳の神経細胞はグリア細胞でびっしりと覆われているため(血液ー脳関門)、多くの場合直接毛細血管などからリリースされた栄養物質を取り込むことができず、必要な物質はグリア細胞から供給してもらうか、自分で合成するしかありません。このことについては後に別項を設けて学習することにしましょう。図2にグルタミン酸の生合成経路を記しました。グルタミン酸は必須アミノ酸ではなく、さまざまな生合成経路があります。

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ワトキンスはオーストラリア人ですが、Ph.D はケンブリッジ大学で取得し、その後渡米してポストドクとしてイェール大学で研究していましたが、友人のすすめで故国のキャンベラにいるエクレス教授のもとに移転し、そこでカーティスらと共同で神経伝達物質の研究を行うことにしました(図3)。彼らは猫の脊髄を使って、グルタミン酸やアスパラギン酸が興奮性の神経伝達物質であることを証明しました(6)。

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ところがグルタミン酸やアスパラギン酸が実際に生体内で使われる興奮性神経伝達物質であるかどうかについては、懐疑的な意見が大勢を占めました。その理由は1)酸性アミノ酸であればD型・L型どちらでもいいなど特異性に問題がある、2)有効な濃度がアセチルコリンやノルアドレナリンと比べて高すぎる、3)興奮性ニューロンの電位変化とは異なるパターンを示す、などでした。しかもグルタミン酸をマウスに皮下注射すると、数時間で網膜の神経細胞が損傷するという結果まで報告されていました(7)。その結果カーティスやワトキンスのグループは長い冬の時代を迎えることになりました。

しかしその時代も彼らは息絶えることなく、地道に研究を進めました。そのひとつはNMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸、図4)というグルタミン酸の数十倍の活性を持つアゴニストを発見したことです。この物質はD型の方がL型よりはるかに強い活性を示しました(8)。そして状況をさらに変化させる助け船は、思わぬところから現れました。

太平洋戦争後しばらくの間まで日本では人糞を肥料として用いていたため、多くの人々が回虫に感染していて、定期的に虫下しを服用する必要がありました。そこで様々な薬品が開発されまた使用されましたが、その中にカイニン酸という海藻から抽出されたグルタミン酸骨格を有する複素環化合物がありました(9)。

篠崎温彦(しのざき・はるひこ)らはこのカイニン酸がグルタミン酸感受性シナプスに何らかの影響をあたえるのではないかと考え、ラット大脳ニューロンに適用したところ、グルタミン酸より遙かに強力な興奮作用があることを発見しました(10)。彼らはさらに使君子という植物から抽出された駆虫剤の成分であるキスカル酸が、やはりグルタミン酸より遙かに強力な興奮作用を持つことを報告しました(11,12)。これらの物質はあらかじめグルタミン酸を作用させて脱感作した細胞では無効であることから、グルタミン酸とおなじターゲット=受容体に作用することが示唆されました。

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篠崎らはさらにGタンパク質共役受容体にアゴニストとして結合するDCGIVなどについても研究を行ない(13、図5)、ほかの研究者らによるAMPAの開発(14、図5)などもあって、神経伝達物質としての酸性アミノ酸の地位は確固たるものとなり、現在ではグルタミン酸受容体の全貌が明らかになりつつあります。詳細は次回の「グルタミン酸 その2」に譲ります。

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参照

1)DBpedia, About: Karl Heinrich Ritthausen
http://dbpedia.org/page/Karl_Heinrich_RitthausenBritishJournalofPharmacology(2006)147,S100?S108

2)https://ja.wikipedia.org/wiki/%E6%B1%A0%E7%94%B0%E8%8F%8A%E8%8B%97

3)鈴木将貴、神経の働きを調節する新たなメカニズムを発見 KOMPAS
http://kompas.hosp.keio.ac.jp/sp/contents/medical_info/science/201508.html

4)T.HAYASHI, A physiological study of epileptic seizures following cortical stimulation in animals and its application to human clinics.  Jpn. J. Physiol.: vol.3(1); pp.46-64 (1952)
file:///C:/Users/User/AppData/Local/Microsoft/Windows/INetCache/IE/PVA09UPG/3_46.pdf

5)Jeffrey C.Watkins & David E.Jane, The glutamate story., British Journal of Pharmacology, vol.147, pp.S100-S108 (2006)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16402093

6)D. R. CURTIS, J.W. PHILLIS & J.C. WATKINS., Chemical Excitation of Spinal Neurones., Nature vol.183, pp.611-612 (1959) 
https://www.nature.com/articles/183611a0

7)Lucus DR and Newhouse JP: The toxic effect of so  dium L-glutamate on the inner layers of the retina.   Arch Ophthalmol 58, 193-201 (1957) 

8)CURTIS, D.R. & WATKINS, J.C., The pharmacology of amino acids related to gamma-aminobutyric acid. Pharm. Rev., vol.17, pp.347-391.(1965)

9)カイニンソウ
https://kotobank.jp/word/%E3%83%9E%E3%82%AF%E3%83%AA-669613

10)Haruhiko Shinozaki, Shiro Konishi., Actions of several anthelmintics and insecticides on rat cortical neurones. Brain Research,vol.24,issue 2, pp.368-371 (1970)
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0006899370901228?via%3Dihub

11)シクンシ
https://www.weblio.jp/content/%E4%BD%BF%E5%90%9B%E5%AD%90

12)Shinozaki H and Shibuya I: A new potent excitant, quisqualic acid: effects on crayfish neuromuscular junction. Neuropharmacology vol.13, pp.665-672 (1974)
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0028390874900562

13)篠崎温彦 グルタミン酸受容体の薬理学 一 アゴニストを中心として 一 日薬理誌(FoliaPharmacol.Jpn.) vol.116, pp.125~131 (2000)
file:///C:/Users/User/Desktop/グルタミン酸/116_125.pdf

14)Tage Honore,Jorn Lauridsen,Povl Krogsgaard‐Larsen, The Binding of [3H]AMPA, a Structural Analogue of Glutamic Acid, to Rat Brain Membranes.Journal of Neurochemistry, vol.38, pp.173-178 (1984)
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1471-4159.1982.tb10868.x

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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2019年7月10日 (水)

寒い夏

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異常に寒い夏で、今年はまだ一度もエアコンをつけたことがありません。駐車場の脇にはキノコがたくさん生えてきました。こんなことは前代未聞です。

長袖はしまってしまったので、昨日半袖でいると気温が19℃ということで風邪を引いてしまいました。心臓が細かく拍動するので、呼吸もはやくなって苦しい状態が続き、今朝までずっとベッドで悶々としておりました。ようやく熱も下がって回復しつつあります。

https://www.youtube.com/watch?v=n42Uf72Ildc

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2019年7月 7日 (日)

エッジに日本語を入力すると、直ちにフリーズする → 解決しました

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マイクロソフトエッジに日本語を入力すると、直ちにフリーズするという悲惨な現象に悩まされていましたが、ATOKを最新版にすることによって解決しました。更新では解決できなかったので新品を購入しました。

なのに今まで慣れ親しんだインターネットエクスプローラーからエッジに直ちに移行するという決断ができず、ずるずるとインターネットエクスプローラーを使い続けています。まあ一太郎も Ninja も最新版になったからよしとしましょうか。

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2019年7月 3日 (水)

サラとミーナ217: サラの表と裏

サラは年を経るにつれてタビーがはっきりみえるようになってきました。ミーナは1才の頃と13才の今と柄もメンタルもほとんど変わりがありませんが、サラはずいぶん変わりました。

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猛獣らしい精悍な顔つきは変わりませんが、毎日の調査・点検はほとんどやらなくなりました。そのかわり私の膝でおとなしく休んでいたり、リビングの隅でぼーっとしていたりする時間が長くなりました。やっぱり年なのでしょうか?

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背中からもタビーがはっきりと見えます。

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2019年6月30日 (日)

やぶにらみ生物論129: 神経伝達物質としてのグリシン

グリシンは図1に示すように、生体内のアミノ酸の中では、光学異性体も存在しないという最もシンプルな構造の化合物です。このような何の変哲もないありふれた物質が、神経伝達物質として機能するということは信じ難いことですが、このことはきちんと証明されています。

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グリシンがGABAと同じく、抑制性の神経伝達物質であることはウィアマンとアプリソン(図2)が中心となった研究グループによって、1967年に報告されました(1-3)。ウィアマンの肖像写真は残念ながらみつかりませんでした。彼はこの研究を行った後、イスラエルのヘブライ大学などで研究を続けましたが、政治にも関心があり、図2のように湾岸戦争についての考察を本にして出版しています。また退職後は現代版養生訓のような "Living with an Aging Brain: A self-help guide for your senior years" という本も出版しています(4、5)。

アプリソンもユダヤ系ですが、彼は米国の研究者です。自伝を出版しているので(6)、それをたどると彼の父親はオーストリア系の移民で故国では優秀な大工だったのですが、欧州での反ユダヤを嫌って米国に移住したら、そこでも1920年代の反ユダヤ主義によって仕事を失い、雑貨屋で生計を立てて子供を育てたそうです。米国の反ユダヤ主義とは何だろうと思って少し調べてみると、ひとつはロシア革命がトロツキーらのユダヤ人による陰謀であるとの流言や、米国内での労働争議が主にユダヤ人によって主導されていたことに対する反発などがあったようです。

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アプリソンはウィスコンシン大学で修士号を取得しましたが、彼が興味を持った生物物理学のドクターコースはなかったので、仕方なく印刷物関連の研究所で新聞のカラー化などについての研究を行っていました。しかしウィスコンシン大学からヒストラジオグラフィー(生体組織を感光剤に埋めて、外部からX線を照射することによって組織の成分を分析する)の装置を作る手伝いをしてくれと要請されて転職し、彼の生化学者としてのキャリアがはじまりました。結局彼はなぜか植物の窒素固定の研究を行なうことになり、ウィスコンシン大学ではじめての生化学分野での博士号を1952年に取得しました。

ところが博士号取得後、彼がヒムウィッチ博士から誘われたのは精神病の研究をしないかという仕事で、全く畑違いのそのポジションを受けたことがその後の成功の端緒となりました。人生のターニングポイントはどこにあるかわかりません。その後 Werman という良き共同研究者を得て、前記のようなグリシンが抑制性神経伝達物質であるという驚くべき結果にたどりつきました(6)。受容体もGABAのところで述べたハインリッヒ・ベッツによって精製され(7、8)、現在ではこの事実を疑う人はいません。

まずグリシンの情報を受け取る受容体ですが、その実体はGABA受容体とよく似ていることがわかっています。すなわち図3に示したように、Cysループ受容体ファミリーの4回膜貫通型タンパク質が5分子集合して塩素イオンチャネルを形成し、グリシンが結合するとチャネルが解放されて過分極がおこるという仕組みです(9)。GABAの場合、受容体に結合して機能を阻害する化学物質としてベンゾジアゼピンが有名ですが、グリシン受容体の場合ストリキニーネが結合してアンタゴニストとして作用します。ストリキニーネはマラリアの特効薬であるキニーネとは何の構造関連性もない別化合物であり、マチンという植物が発明した強い毒薬です(横溝正史の作品「八つ墓村」では即効性の毒薬として使われています)。

以前はGABAは大脳を含む広い範囲での中枢神経系で作用し、グリシンはおもに脊髄や延髄で作用すると考えられていましたが、現在ではグリシン作動性シナプスは 1)脳幹や脊髄において呼吸や歩行などリズムを持つ運動の制御や、驚愕反射の抑制に関与する 2)大脳新皮質、扁桃体、海馬、網膜など様々な中枢神経領域にグリシン 受容体が存在し神経回路の興奮性を調節している 3)、大脳側坐核のグリシン受容体がアルコールやニコチンへの依存性形成に関与する など中枢神経系でも重要な役割を果たすことが示唆されています(10)。

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最近ではクライオ電子顕微鏡の技術を用いて超低温で資料を観察する方法が発達し、グリシン受容体の立体構造が高い解像度で報告されています(11、図4)。グリシンの結合位置などもX線結晶構造解析法などにより解析が進められています(12)。

図4をみると、細胞外の部分が巨大で頭でっかちな受容体の構造にみえます。Cysループ受容体ファミリーはそのような傾向にありますが、ニコチン性アセチルコリン受容体の場合(13)よりもさらにアンバランスに見えます。グリシンというありふれたリガンドを特異的に結合させるには、それなりの複雑な仕掛けが必要だったのでしょうか。

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他の神経伝達物質と同じく、グリシンにもトランスポーターが存在し、シナプス前細胞にグリシンを集積したり、シナプス間隙にあるグリシンを回収したりする仕事を行っています。GlyT1は主にシナプス近傍のグリア細胞に発現し、神経伝達終了後の余剰グリシンの回収にあたり、GlyT2はシナプス前細胞でグリシンの集積を行っています(14、15、図5)。図5は文献14の図を改変して表示しました。

グリシントランスポーターはGABAトランスポーターと同じく、Na+/Clー依存性トランスポーターファミリーに所属し、C末・N末ともに細胞内にある12回膜貫通型のタンパク質です。(16)。

GlyT2によって細胞に取り込んだり細胞内で生合成したりしたグリシン(図1)を神経伝達物質として使う際には、それをシナプス小胞にとりこまなければいけませんが、この仕事はGABAの小胞トランスポーターが兼業でやってくれることがわかっています(17)。ですからもとは vesicular gaba transporter (GAT)と呼ばれていたものが、vesicular inhibitory amino acid transporter(VIAAT)と改名されました。

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参照

1)Graham LT Jr, Shank RP, Werman R, Aprison MH. Distribution of some synaptic transmitter suspects in cat spinal cord: Glutamic acid, aspartic acid, gamma-aminobutyric acid, glycine, and glutamine. J Neurochem, vol.24: pp.467-472.(1967)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6022905

2)Aprison MH, Werman R. A combined neurochemical and neurophysiological approach to the identification of CNS transmitters. In Ehrenpreis S, Solnitzky OC, eds. Neuroscience research. New York: Academic Press, vol.2: pp.143-174. (1968)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4152429

3)Aprison MH. The discovery of the neurotransmitter role of glycine. In Ottersen OP, Storm Mathisen J, eds. Glycine neurotransmission. Chichester, UK: Wiley, Chapter 1: pp.1-23.(1990)

4)Robert Werman, Notes from a Sealed Room: An Israeli View of the Gulf War.,
Southern Illinois Univ Press (1993)
https://www.amazon.co.jp/Notes-Sealed-Room-Israeli-View/dp/080931830X/ref=sr_1_1?__mk_ja_JP=%E3%82%AB%E3%82%BF%E3%82%AB%E3%83%8A&keywords=robert+werman&qid=1561257416&s=english-books&sr=1-1

5)Robert Werman, Living with an Aging Brain: A self-help guide for your senior years., Freund Publishing House Ltd., Tel Aviv (2003)
https://books.google.co.jp/books?id=wsu3hQ_meTQC&pg=PR9&lpg=PR9&dq=robert+werman&source=bl&ots=bY8YN0lILc&sig=ACfU3U2AS5_DabYtchdllYmPTRwJo75Gvw&hl=ja&sa=X&ved=2ahUKEwjOqvPzyf7iAhWSHqYKHW38Cy04ChDoATAHegQICRAB#v=onepage&q=robert%20werman&f=false

6)L.R.Squire ed., The History of Neuroscience in Autobiography. vol.3, Morris H. Aprison pp.2-37, Academic Press (2001)
file:///C:/Users/User/Desktop/グリシン/c1.pdf

7)Grenningloh G, Gundelfinger ED, Schmitt B,Betz H, Darlison MG, Barnard EA, Schonfield PR, Seeburg PH.,  Glycine vs GABA receptors. Nature vol.330: pp.25-26.(1987)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2823147

8)やぶにらみ生物論128: GABA その2
http://morph.way-nifty.com/grey/2019/06/post-143e31.html

9)Silke Haverkamp, Glycine Receptor Diversity in the Mammalian Retina by Silke Haverkamp., Web vision, The Organization of the Retina and Visual System.
https://webvision.med.utah.edu/book/part-iv-neurotransmitters-in-the-retina-2/glycine-receptor-diversity-in-the-mammalian-retina/

10)荻野一豊 グリシン作動性シナプスを増強するシグナル経路の同定 上原記念生命科学財団研究報告集, 32 (2018)
file:///C:/Users/User/Desktop/グリシン/ogino%20121_report.pdf

11)Du J, Lu W, Wu S, Cheng Y, Gouaux E., Glycine receptor mechanism elucidated by electron cryo-microscopy.Nature., vol.526(7572): pp.224-229. doi: 10.1038/nature14853.(2015)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26344198

12)Mieke Nys et al., Allosteric binding site in a Cys-loop receptor ligand-binding domain unveiled in the crystal structure of ELIC in complex with chlorpromazine., PNAS October 25,  vol.113 (43) E6696-E6703; (2016)
https://www.pnas.org/content/113/43/E6696

13)宮澤淳夫・藤吉好則、ニコチン性アセチルコリン受容体の構造と機能、蛋白質 核酸 酵素 vol.49 no.1, pp.1-10 (2004)

14)Robert J. Harvey et al., A critical role for glycine transporters in hyperexcitability disorders., Front. Mol. Neurosci., 28 March (2008)
https://doi.org/10.3389/neuro.02.001.2008

15)茂里康、島本啓子,抑制性神経伝達物質トランスポーターの薬理学、日薬理誌(Folia Pharmacol. Jpn.)vol.127,pp.279~287(2006)
file:///C:/Users/User/Desktop/グリシン/抑制性神経伝達物質トランスポーターの薬理学.pdf

16)http://morph.way-nifty.com/grey/2019/06/post-143e31.html

17)Wojcik SM et al., A shared vesicular carrier allows synaptic corelease of GABA and glycine., Neuron., vol.50(4), pp.575-87.(2006)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16701208?dopt=Abstract

 

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2019年6月29日 (土)

井上道義-新日本フィル:ショスタコーヴィチ交響曲第5番

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空席多しのうわさが飛び交う新日フィルですが、金土のマチネを格安料金にするという新基軸を打ち出しました。井上道義の登場ということもあり、数年ぶりですみだトリフォニーホールにでかけてみました。幸いにして雨もやみ、錦糸町はにぎやかでした。S席4500円、A席2000円(墨田区在住または在勤者はS席3000円、A席1500円)という設定で、ミチヨシの登場にもかかわらずまだ空席があったということは、かなり厳しい状況だと言うことはよくわかりました。

プレトークで井上さんは、人間は誰でも2面性をもっているもので、ショスタコーヴィチも例外では無いと強調しました。ショスタコーヴィチの「ジャズ組曲第1番」は、はじめて実演に接しましたが、大変素晴らしいポップスです。ハワイアンスチールギターをうまく使っていて、日本最初のプロハワイアンバンドであるバッキー白方とアロハハワイアンズが結成されたのが1947年であることを考えると、1934年にこの曲が作曲されたことは驚異的です。井上さんによると、この時代のロシアは皇帝も殺して、全く新体制の国家を建設する途上にあり、音楽でも世界の最先進国だったそうです。

「黄金時代」組曲はバレエ音楽ですが、ストーリーと踊り無しで聴くとそれほどは楽しめませんでした。

休憩をはさんで、またもや井上さんのプレトーク。今度は他の指揮者のショスタコーヴィチ交響曲第5番の演奏はひどすぎるとかましました。テンション激あげのようです。彼の演奏は文学的に汚染されたこの交響曲を、楽譜通りに(本人の弁)演奏しようという試みで、ハーモニーや陰影に細かな配慮を浸透させた至極まっとうな音楽でした。彼の指揮者としてのアクションはオリジナリティー満載で、世界一だと思います。新日フィルの演奏も決して他のオケに劣るということはないので、これからもご健闘を祈りたいと思います。

井上道義:

ハイドン交響曲第6番
https://www.youtube.com/watch?v=vHZmwv9IESk

ショスタコーヴィチ 交響曲第12番「1917年」
https://www.youtube.com/watch?v=XFudgOzQEW8

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2019年6月26日 (水)

戦争に巻き込まれないための戦略

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オバマ政権は金融・農業・医薬品・航空機・宇宙・情報・軍事で世界支配をめざしていて、そのためなら車・家電・日用雑貨・鉄鋼・金属その他の国内産業が低迷して輸入超過になってしまっても目をつぶるという政策をとっていましたが、トランプ政権は核拡散防止の努力はするとしても、ともかく貿易赤字・予算の赤字を解消するということをめざして、中国・日本・EUからの輸入を減らすことを至上課題としています。

予算の合理化のためなら日米安保条約の破棄も辞さないというのがトランプの本音なのでしょう。彼が「偉大なアメリカ」と言えば言う程、本当は手じまいであることを隠蔽するための言葉であることは明らかでしょう。

こんななかで日本が生きる道はロシアと連携するしかないことは明らかで、そうすればホルムズ海峡経由の石油輸入を減らすことができて、戦争に巻き込まれる危険を格段に減らすことができます。いずれはロシアをTPPに引き込む戦略が重要になるでしょう。日本国憲法を維持していくならそのための外交戦略が必要で、ずるずると戦争に巻き込まれていくような外交をやっていたのでは平和は守れません。

中国を選択しないのは、中国がトランプの政策において極めて有害な因子であることと、中国には最近帝国主義的な傾向がみられるようになったこと、そして中国には石油や天然ガスが期待できないからです。日本もトランプの政策においては中国に次ぐ有害因子であることは忘れてはいけません。これを勘弁してもらうために多額の売れない国債を買ったり、意味の無いイージスアショアを建設したり、β版のような戦闘機を大量に買ったり、米国の意図で世界にお金をばらまいたりする、そしてもっともっと要求がエスカレートするというのは金欠日本にとってあまりにもひどい話です。

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2019年6月23日 (日)

藤田真央 チャイコフスキー国際コンクールでファイナルへ

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チャイコフスキー国際コンクールセミファイナルでの、藤田真央のパフォーマンスが見られます。
インターネットエクスプローラーで閲覧できなかったので、ファイアーフォックスで閲覧しました。

https://tch16.medici.tv/en/replay/semi-final-with-mao-fujita/

私的には、特にショパンなど情感を全く共有できないピアニストですが、すごいピアニストであることはわかります。自分で表現したいことをきっちり表現しているように思いました。

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2019年6月20日 (木)

ベートーヴェン第9交響曲 第1楽章の謎

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オリカイネンが指揮する第9を聴いているうちに、一つ気がついたことがあります。第9の第1楽章は謎の音楽といわれていますが、ベートーヴェンはここで、興奮性の刺激と抑制性の刺激を短かいサイクルで交互に聴衆の脳に与えて、これからはじまる音楽を聴くトレーニングを行っているのです。

脳トレは知覚や知識を得るというポジティヴな側面だけではなく、リラックス・休養を誘導するネガティヴな神経系のトレーニングも同じくらい必要です。脳は興奮性と抑制性の神経系が対峙してバランスを保っていてこそ機能するのです。つまりベートーヴェンは真の脳トレの方法を知っていたのです。

そして第1楽章で十分な準備運動を終え、脳を活性化した後、本番の第2楽章(興奮性)、第3楽章(抑制性)、第4楽章(脳全体が爆発的に駆動)に進むという仕掛けになっています。

YouTubeでの第9演奏時間の比較(解説などがはいるので、実際の演奏時間はここに記したより若干短い。バーンスタインのはベルリンの壁崩壊記念なので、長い解説などがあります。)

オリカイネン:1:00:51
https://www.youtube.com/watch?v=MACdY0cWqUg

パーヴォ・ヤルヴィ:1:03:32
https://www.youtube.com/watch?v=s5Ezdc4z1ZM

カラヤン:1:04:49
https://www.youtube.com/watch?v=HV7bgY626rU

ヤノフスキ:1:06:32
https://www.youtube.com/watch?v=RkeM9N0l2Jc

トスカニーニ:1:07:32
https://www.youtube.com/watch?v=DuK133dK6eQ

ドゥダメル:1:12:51
https://www.youtube.com/watch?v=reR6josvHP8

フルトヴェングラー:1:14:40
https://www.youtube.com/watch?v=dHDXdbSWu0E

ムーティ:1:21:22
https://www.youtube.com/watch?v=rOjHhS5MtvA

バーンスタイン:1:33:51
(実際の演奏時間はムーティより若干長い程度)
https://www.youtube.com/watch?v=IInG5nY_wrU

朝比奈隆(実質最長か?)1:27:14
https://www.youtube.com/watch?v=nYZkZXOHh-c

 

 

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2019年6月19日 (水)

エヴァ・オリカイネン アイスランド交響楽団のチーフコンダクター兼アーティスティックディレクターに就任

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6年前に都響に来演して深い感動を与えた指揮者エヴァ・オリカイネンが、2020/2021シーズンから4年契約でアイスランド交響楽団の主席指揮者兼音楽監督に就任することになりました。生き馬の目を抜くような激しい競争の欧州の指揮者業界で、このようなポジションを得たことは素晴らしい快挙です。誠におめでとうございます。

都響との演奏は堂々としたスケールの大きい、聴衆を没入させる力に満ちた快演でした。シベリウスではコントラバスをしぼったみたいですが、どうぞご遠慮なく。是非また都響に来演してくださることを期待すると共に、レコーディングなども楽しみにしております。

アイスランド交響楽団は2008年に来日してシベリウスチクルスをやる予定が没になってしまったという残念な経緯がありますが、捲土重来を目指してほしいと思います。オリカイネンが率いて来日するなら、ブラームスを演奏してほしいというのが個人的希望。図は都響に来演時のポスターです。

就任発表:
https://en.sinfonia.is/news/eva-ollikainen-appointed-as-chief-conductor-and-artistic-director

私の過去記事:
http://morph.way-nifty.com/grey/2013/07/post-b9e3.html

演奏:

ベートーヴェン第9交響曲
https://www.youtube.com/watch?v=MACdY0cWqUg

シベリウス第2交響曲
https://www.youtube.com/watch?v=dKUbuVxd4Bk

ニルソン第4交響曲
https://www.youtube.com/watch?v=DtbYG4ZM2Xg

動画:

学生オーケストラ
https://www.youtube.com/watch?v=Jv6RjFBtGCs

ウィーン交響楽団 ラヴェル「ラ・ヴァルス」など
monchan 推薦
https://en.karstenwitt.com/eva-ollikainen

 

 

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高齢者の運転について

昨今高齢者が運転する車の暴走が話題になっていますが、まず警察が発表している交通事故死者の推移をみてみましょう。

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ここにみられるように、1970年には年間1万6765人の死者がでていますが、2018年には3532人と激減しています。したがって統計的に見れば目くじらをたてるような問題ではありません。

しかし日本は高齢者がどんどん増えているので、判断スピードや運動能力が低下している高齢者による事故が増えるのも事実。日本や欧州は車に安全装置をつけるのを義務化する方向で動いています。
https://www.goo-net.com/magazine/108635.html

それはいいのですが、車の運転そのものをコンピュータまかせにするのは考えものです。以前にも述べたように、コンピュータも暴走することがあります。基本的にはアクセル、ブレーキ、ハンドルは人が操作する、少なくともコンピュータより優位に操作できるようにするべきだと思います。
http://morph.way-nifty.com/grey/2019/06/post-fa1ffe.html

免許の問題については、もともとドイツ・フランス・米国の一部の州などでは更新がない(英国は10年)ので日本のように3~5年ごとの更新は異常です。人手不足の日本で、こんな仕事に大勢が従事しているというのは無駄です。更新は高齢者だけで良いのではないかと思います。東京などの大都会では、判断スピード・運動能力・アルツハイマーのテストをして、一定の点数以下だと再検定→更新不可ということにしてはどうでしょうか。病院の通院バス運行に補助金を出すくらいは、都会ではできるのではないかと思います。

ACジャパンが免許返上を促すCMを流しているようですが、このような世論の圧力によって問題を解決しようとする姿勢は陰湿です。日本的テンペラメントの陰の部分でしょう。うがった見方をすれば、非難の矛先が自動車会社に向かないように世論誘導しているとも考えられます。

脳溢血・脳梗塞・心筋梗塞・テロは制度によっては防ぎようがないので、これらの場合は車載コンピュータの判断で車が止まるようにするしかないのでしょう。一人はねた時点で車をコンピュータが強制停止するというシステムは、すぐにでもできるのではないでしょうか?

私が乗っているパッソは急な上り坂になると、前に障害物があると勘違いしてアラームが鳴ります。急な上り坂って立体駐車場だとかならずあるのです。可愛い間違いです。

 

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2019年6月15日 (土)

まきちゃんぐライヴ@下北沢ラグーナ

私は学生時代は目黒区に住んでいて、下北沢駅も乗り換えでときどき利用していたのですが、考えてみると一度も降りた記憶がありません。

立派な地下駅から外に出ると、そこはもうちょっとした外国です。ゆるさの中にもセンスがいい街です。「どうして私は千葉ニュータウンなどというところに住んでいるんだろう? 賃貸でいいからこの街に住みたい」と思わせるものがあります。

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とりあえず今日のライヴハウス「ラグーナ」をみつけないと・・・。団体の外国人観光客に何度か遭遇したりして(観光地なんだ)、あちこち迷い込みながらもようやくみつかりました。

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ひと安心して近所のサンドウィッチバー「パネーズハウス」で夕食。

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サンドウィッチとバーとは妙なとりあわせですが、お酒の種類は豊富です。私はサンドウィッチとコーヒーを注文しましたが、コーヒーがこんなカップで出てきても、この街では違和感がないのが不思議。

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本日のライヴはツーメンで、トップバッターは中村千尋さん。
オフィシャルHP:https://nakamurachihiro.com/

HPのスチル写真を見る限りモデルさんのようなかっこいい人だと思いましたが、実像は? 吾輩は猫であるから始まる歌とか、ノーブラサンデーとか、ニューアルバムのタイトルが「スカートの中」とか、かなりコケティッシュで楽しい人物のようです。と思っていたら、なんとステージでお客に食べさせるラーメンをつくっているではありませんか?

まきちゃんぐは相変わらず、全力投球のハードな歌唱。この会場の下(B1F)もライヴハウスで、結構ボディーソニックがすごいのですが、それに負けないくらいにがんばりました。すばらしい美形シンガーソングライターなのですが、歌っているときの顔はなぜか奴凧に似ています。

セットリストはツイッターにアップされていたのでコピペしておきます。

1 不器用
2 ハニー
3 あの丘へ行こう
4 雨と傘と繋いだ手
5 風の強い日の旗は美しい
6 ジンジャエールで乾杯
7 シャドウ
8 はなのたねまき

en1 糸(cover)
en2 あの丘へ行こう(+中村千尋タンバリン)

どの曲が一番好きかと問われると「雨と傘と繋いだ手」なんですが、
https://www.youtube.com/watch?v=rQQqs4lQF0c

アンコール1の中島みゆきの「糸」は、亡くなったおばあちゃんに聴いてもらいたいということで、ノーマイクで歌ってくれました。生声は最高ですね。電気機器が情感を阻害しているということが明らかにわかります。今夜のハイライトでした。

まきちゃんぐのライヴは精神のボキバキカイロプラスティックのようです。
楽しいライヴをありがとう。

まきちゃんぐHP:http://makichang.info/

 

 

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2019年6月13日 (木)

やぶにらみ生物論128: GABA その2

GABA作動性シナプス周辺の模式図を図1に示しました(1)。シナプス前後細胞の他にアストログリア細胞が描いてありますが、これはシナプス周辺のアストログリア細胞がグルタミンをシナプス前細胞に供給するという役目を担っているからです。この細胞はさらにシナプス間隙から過剰なGABAを回収してグルタミンに変換することもできます。

アストログリア細胞からグルタミンを受け取ったシナプス前細胞は、リン酸活性化グルタミナーゼ=PAG(phosphate-activated glutaminase)という酵素を使ってグルタミンを加水分解してグルタミン酸を合成し、パート1に記したようにGABAを合成します。

その1:http://morph.way-nifty.com/grey/2019/06/post-f82bd2.html

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抑制性神経伝達物質の場合、シナプス後細胞の興奮を阻止するのが役割ですから、シナプス後細胞のGABA受容体がナトリウムイオンチャネルではなく塩素イオンのチャネルであれば話は簡単です。塩素イオンが細胞内に流入すると、通常外界(+)/細胞内(-)となっている電位差がますます大きくなるので、細胞は過分極状態となり脱分極は阻止されます(図1)。

GABA受容体あるいは同様なはたらきを持つグリシン受容体の精製は1980年初頭に英国のバーナード(図2)のグループと、ドイツのベッツ(図2)のグループで激しい先陣争いが繰り広げられました。前者は牛の脳、後者はラットの脊髄を材料としました。両者が成功したのは、GABAやグリシンというリガンドそのものではなく、より強力で特異的に結合するベンゾジアゼピンやストリキニーネという代役の化合物を放射能でラベルし、精製の際のマーカーとして用いたからと言えます(2)。両陣営がそれぞれレビューを出版しているので、興味のある方はご覧ください(3、4)。

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バーナードが精製したのは現在ではGABAと呼ばれるGABA受容体で、これは実際に塩素イオンのチャネルです。GABAが結合することによってアロステリックな構造変化を行い、塩素イオンを細胞内に取り込みます(5)。

GABA受容体タンパク質は4回膜貫通型で細胞膜に局在します。N末、C末共に細胞外に出ており、C末側露出部にSS結合が存在します(5、図3)。このようなSS結合を持つ受容体タンパク質群はCysループ受容体ファミリーと呼ばれ、ベッツが精製したグリシン受容体もこのファミリーに所属しています。

GABA受容体タンパク質はサブタイプが多くて、α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、θ、π と ρ1-3 の少なくとも19種類の分子種が知られており、イオンチャネルはこれらから5分子が集合して形成されます(6、7、図3)。脳内にはα型1個-β型2個-γ型2個の5量体が多いとされています(7)。GABA受容体は実質無限のバラエティを持っているわけですが、なぜそうなっているのか、理由は不明です。

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GABAの受容体にはもうひとつのタイプ、GABAが存在します。GABAはバウリーが発見し(8、図2)、彼らによって遺伝子構造も解明されました(9)。GABAの構造についての模式図は図4に示しました(脳科学辞典10から改変)。

GABAは7回膜貫通GPCR(G protein-coupled receptor=Gタンパク質共役受容体)なのですが、R1、R2という二つの分子が協働してその役割を果たすという一風変わった構造になっています(図4)。すなわち図4のように、R1がGABAと結合する役割、R2がGタンパク質と結合するという役割を持っています。

R1とR2は細胞膜に隣接して埋め込まれていますが、細胞質内の長い両者のC末部分で複雑に絡まり合っており(図4)、ここでR2はR1の構造変化を検知して活動を開始すると思われます。またこの絡まり合った部分で、Gタンパク質だけでなくさまざまな制御因子や情報伝達因子と相互作用を行うことができます(11、12)。このことがわざわざ2分子でGPCRの仕事をやっている理由なのでしょう。

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R2に結合しているGαタンパク質はi型で、GABAのシグナルによって遊離し、アデニル酸シクラーゼを阻害してcAMP合成を妨げる働きがあります。これによってタンパク質のリン酸化が低下します。また同じく遊離したGβγタンパク質によって、カリウムチャネルが開き、カルシウムチャネルが閉じられます。K+は細胞内濃度が高いので細胞外に流出し、過分極の方向にコントロールされます。またカルシウムの流入が妨げられるのも同じ効果があります(12,図5)。

GABA受容体はGABAシグナルに対する即時(ミリ秒単位)の反応を受け持ち、GABA受容体はやや遅い反応または継続的な反応を受け持つと思われます。GABAB受容体にもさまざまなアイソタイプがあるようですが(12)、ここではパスします。

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さて図1にもどると、GABAによる情報伝達に関しては、まだいくつかの重要な因子があることがわかります。まず🌕で示されているGABAトランスポーター(GAT)です。これにはいくつかのタイプがあり、シナプス前細胞にはGAT1型、シナプス周辺アストログリア細胞にはGAT3型、脳以外の臓器の細胞にはGAT2型が概ね局在しています。

GATは膜12回貫通型の細胞膜に埋め込まれたタンパク質で、C末・N末共に細胞内に露出します(図6)。

GATがGABAを細胞内に取り込む際にGABA1分子につきナトリウムイオン2個と塩素イオン1個が移動しますが(13、図6)、ATPは使用しません。といってもナトリウムを取り込むと、ATPを使って排出することになるので、間接的にはATPのエネルギーを利用していることになります。

GABAが通過する部分はシーソーのような構造になっており、図6のように立体構造を変えることによってGABAを移動させます(13)。GABAを放出後、シナプス間隙の不要なGABA濃度が高まると、シナプス前細胞のGAT1がGABAをすみやかに回収します。アストログリア細胞のGAT3もGABAの回収に使われるようです。この両者によって約75%のGABAを回収できるとされています(13)。

アストログリア細胞が回収したGABAはグルタミン酸からグルタミンに変換され、トランスポーターを通してシナプス前細胞に受け渡されて再利用されます。シナプス前細胞は自ら回収したGABAと、アストログリア細胞から受け取ったグルタミンから合成したGABAを使用することができます。GABAが長時間シナプス間隙に残留するとまずい場合が多いので、このような回収システムがすみやかに稼働すると思われます。

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図1にもうひとつの役者VGATが●で登場しています。VGATとは小胞GABAトランスポーター(vesicular gaba transporter) の略称で、GATとは全く異なるトランスポーターです。VGATはアミノ酸配列から9回膜貫通型のトランスポーターと考えられていて、細胞質のGABAとグリシンをシナプス小胞内に取り込むことができます(14)。小胞内にため込まれた神経伝達物質は、必要時にエキソサイトーシスによってシナプス間隙に排出されます(15)。

 

参照

1) from wikipedia, original source is Nissen-Meyer LSH and Chaudhry FA., Corrigendum: Protein Kinase C Phosphorylates the System N Glutamine Transporter SN1 (Slc38a3) and Regulates Its Membrane Trafficking and Degradation. Front. Endocrinol. vol.8: p.190.(2017) doi: 10.3389/fendo.2017.00190
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2017.00190/full

2)Stephenson FA, Mukhopadhyay R.,Classics How the glycine and GABA receptors were purified., J Biol Chem. vol.287(48), pp.40835-40837.(2012) doi: 10.1074/jbc.O112.000006.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23180805

3)Barnard EA, Darlison MG,Seeburg P., Molecular biology of GABAA receptor:The receptor/channel superfamily. Trends Neurosci vol.10: pp.502-509.(1987)
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0166223687901305

4)Grenningloh G, Gundelfinger ED, Schmitt B,Betz H, Darlison MG, Barnard EA, Schonfield PR, Seeburg PH.,  Glycine vs GABA receptors. Nature vol.330: pp.25-26.(1987)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2823147

5)GABAA受容体
https://ja.wikipedia.org/wiki/GABAA%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

6)脳科学辞典 GABA受容体
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/GABA%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

7)Macdonald R.L. Olsen R.W., GABAA receptor channels. Annu. Rev. Neurosci. vol.17: pp.569-602 (1994)

8)Bowery N.G., GABAB receptors and their significance in mammalian pharmacology. Trends Pharmacol. Sci., vol.10: pp.401-407 (1989)

9)Bowery, N.G. and Brown, D.A., The cloning of GABA(B) receptors. Nature vol.386, pp.223-224. (1997)

10)https://bsd.neuroinf.jp/wiki/GABA%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

11)Burmakina, S., Geng, Y., Chen, Y. and Fan, Q.R.,  Heterodimeric coiled-coil interactions of human GABAB receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. vol.111, pp.6958-6963.(2014)

12)Miho Terunuma, Diversity of structure and function of GABAB receptors: a complexity of GABAB-mediated signaling., Proc. Jpn. Acad., Ser. B 94, pp.390-411 (2018)
file:///C:/Users/User/Desktop/GABAb%20terunuma%20pjab-94-390.pdf

13)Sadia Zafar and Ishrat Jabeen, Structure, Function, and Modulation of γ-Aminobutyric Acid Transporter 1 (GAT1) in Neurological Disorders: A Pharmacoinformatic Prospective. Front Chem. vol.6: article 397. pp.1-19 (2018)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6141625/

14)脳科学辞典 小胞GABAトランスポーター
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E5%B0%8F%E8%83%9EGABA%E3%83%88%E3%83%A9%E3%83%B3%E3%82%B9%E3%83%9D%E3%83%BC%E3%82%BF%E3%83%BC

15)脳科学辞典 シナプス小胞
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9%E5%B0%8F%E8%83%9E

 

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2019年6月10日 (月)

車載コンピュータだって故障が無いとは限らない

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私は以前10年ほどプリウスに乗ったことがあり、そのときディーラーに言われていたのは、エンジンルームに水が入るとコンピュータが誤作動する可能性があるので気をつけるようにということです。特に深い水たまりを突破するのは危険です。

現在はパッソに乗っていますが、この車は停車するとコンピュータによってエンジンが停止します。しかし必ず停止するわけではなく、アイドリングになることもあります。この判断は人間とは関係なく、勝手にコンピュータが停止した状況から判断するのです。

航空機でも最近はコンピュータ制御になっていて、その暴走によって墜落しそうになったり、あるいは墜落したりする場合があると考えられています。

こちら1

こちら2

こちら3

最近高齢者による自動車事故が話題になっていますが、その中にはどうも車のコンピュータが暴走したのではないかと疑われる事例があるように思います。高齢ドラ-バーの免許返上を促すためのキャンペーンに事故が利用されている傾向があるので、気をつけた方がいいです。

PCを毎日使っている人は、おそらく暴走の経験があるのではないでしょうか。私の将棋ソフトは非常に強くてほとんど勝てないのですが、ある日突然奇妙な手を打ち始め、まったくわけのわからない自殺手を連発して私があっという間に勝ったことがあります。再現性はありません。ですから故障とは言えません。こんな極端な例で無くても、なんらかの不具合はよくあることです。10年も揺られていると、接触の不具合や断線などで車載コンピュータが変調を来しても不思議ではありません。

最近の私の経験では、自宅のパソコンがよく落ちるので、メモリーとソケットの接触部分をエアダスターで念入りに清掃したら、全く落ちなくなったということもあります。

「プリウス暴走事故」はなぜ多い

こちら4

こちら5

このような可能性もあるようです

こちら6

こちら7

 

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2019年6月 5日 (水)

JPOP名曲徒然草196: 「いつも何度でも」 by いのり・はなみ

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千と千尋の神隠し「いつも何度でも」(作詞 覚和歌子、作曲 木村弓)

いのり・はなみ

https://www.youtube.com/watch?v=KCyk5j8cDyM&list=PLK6YOMX14eKsNAUQG1CXWrlTToftHj0Dk

私はアニメとコミックとゲーム(Wiz8以外)には関心を持たないようにしていますが(他にさまざま趣味・関心があるので)、この曲といのり・はなみの美声と精妙なデュエットには心底驚かされました。CDは所有しておりません。アマゾン・HMVの検索で発見できなかったので、いのり・はなみ の名義ではCDは出版されていないのかもしれません。

この曲は作詞者と作曲者もそれぞれ別々に歌って、CDを出版しています。とてもめずらしいのではないでしょうか。さすがにジプリの曲で世界中からYouTubeにアップされています。

木村弓
https://www.youtube.com/watch?v=9O4SMw_8Om0
https://www.youtube.com/watch?v=gGi8wjv8I78

覚和歌子
https://www.youtube.com/watch?v=ICbBvRObmQQ
https://www.youtube.com/watch?v=D2hQhsOALLQ

Philippe Labutin & Stefan Rickli
https://www.youtube.com/watch?v=cxcyr5Az1uU

Nataliya Gudziy
https://www.youtube.com/watch?v=xQJog0rs7Eg

慶應義塾ワグネル・ソサィエティー・女声合唱団
https://www.youtube.com/watch?v=uzgU3I4wNpY

マリンバ&オーケストラ
https://www.youtube.com/watch?v=7zFu1t3uXyc

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2019年6月 4日 (火)

やぶにらみ生物論127: GABA その1

  神経伝達物質をざっと概観しようとしてきましたが、これまでにアセチルコリン、各種モノアミン類を取り上げてきました。今回からアミノ酸関連因子に進みます。図1にそのなかでも重要な2つの要素が出てきますが、まず右側の γ-アミノ酪酸(GABA=γ-amino butyric acid)から見ていきましょう。

GABAはグルタミン酸からグルタミン酸脱炭酸酵素(GAD=L-glutamic acid decarboxylase)によって産生されます。材料のグルタミン酸は細胞外からグルタミン酸トランスポーターを用いて取り込む場合と、細胞内でTCAサイクルの α-ケトグルタル酸から合成する場合があります(1)。

GADにはふたつのアイソフォーム(GAD65,GAD67)があり、GAD67が細胞質全体に存在するのに対してGAD65は神経終末部に豊富に存在することから、GAD65が抑制性シナプス伝達を担うGABA合成に主として関与すると考えられています(1)。

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タンパク質の構成要素となるアミノ酸はαの位置にアミノ基がありますが、GABAの場合図1のようにγの位置にアミノ基があります。したがってGABAはタンパク質の構成要素としてのアミノ酸ではありません。

GABAの発見者はアッカーマンという人で、細菌による腐敗の結果生ずるものと報告されているそうです(2、3)。現在も発行されている Zeitshrift fur Physikalische Chemie のホームページを見てみましたが、アッカーマンの論文の紙面は提供されていませんでした。

その後GABAはカビや植物からも抽出されましたが、ロバーツ(図2)はマウスの脳にGABAが存在することを発見しました(4、5)。ロバーツは自伝を書いていますので(3)、少し彼の人生をたどってみましょう。

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ユージン・ロバーツは1920年に黒海沿岸で生まれましたが、1917年にロシア革命が勃発し、いわゆるブルジョアジーだった彼の一家は1922年にラトヴィア経由で、親戚を頼って米国のデトロイトに移住しました。彼は高校時代にアンドレという女性教師に実験室を自由に使わせてもらってゾウリムシの研究を行い、それが生物学へ傾倒するきっかけとなったそうです。高校教師も科学の進歩に関係がないわけではありません。

彼はウェイン州立大学を卒業後、ミシガン大学で学位をとりましたが、太平洋戦争中ということもあって、学位取得前からニューヨークのロチェスター大学でマンハッタンプロジェクトに参加し、ウラニウムのダストをどのくらい吸い込むと危険かという研究に携わりました。

戦後の1949年になって、彼は2次元ペーパークロマトグラフィーの技術を使って、脳に大量のGABAが存在することを発見しました。これは「正常細胞とがん細胞で、フリーのアミノ酸の含量に差があるかどうか調べる」という目的の研究の副産物として発見されました。「目的指向的研究をやれ」とよく役人やその尻馬に乗る人々が言うわけですが、実際には所期の目的とは「はずれた」副産物の方が重要だったということはよくあることです。テクノロジーの進化には目的指向をはっきりさせることが大事かもしれませんが、サイエンスにとって多くの場合、当初の研究目的はきっかけに過ぎません。

脳にGABAが存在するという研究結果は、1950年に共同研究者のサム・フランケルと共に発表し論文にもまとめました。同じ年に Udenfriend(6)と、Awaparaのグループ(7)も同様な結果を発表していますが、前者はロバーツからサンプルの提供を受けて、ラジオアイソトープを使った別法で成分を確認したもの(ロバーツは Fed. Proc.の中でこのことに言及しています 参照5)。後者はプライオリティーの点でやや遅れをとったとみなされています(8)。ただアワパラ側がどう考えていたのかについては情報が得られなかったので、本当のところ真実は藪の中です。

発表後ロバーツはアッカーマンから祝福の手紙を受け取ったそうです(3)。アッカーマンがGABAを発見してから40年が経過しているので、もうリタイアしていたと思いますが、心温まるエピソードだと思います。その後ロバーツのグループは、GABAがほ乳類の脳における主要な抑制性神経伝達因子であることを示すうえで大きな貢献をしました。

現在では脳のニューロンのうち約30%がGABA性(ギャバージック)の抑制性ニューロンであることが知られていますが(9)、そもそも抑制性ニューロンなどというものがあることは誰が発見したのでしょうか?

最初にこのことに気づいたのは、ロシアの「生理学および科学的心理学の父」といわれるセチェノフでした。彼はカエルの脊髄反射は脳を除去することによって促進され、脳を刺激することによって抑制されることを報告しました(10、11、図3)。まだ19世紀のなかばの頃です。脳を科学的に考えるにはあまりに時期が早かったため、唯物論を広めキリスト者としてのモラルを低下させたかどで、迫害されたこともあったようです(12)。条件反射などの研究で1904年にノーベル生理学医学賞を受賞したパヴロフも、もともとの定義に反することであっても、後に反射に脳がかかわっていることを認めて報告しています(13)。

英国の生理学者シェリントン(図3)は膝蓋反射のように感覚神経と運動神経が単純に反応するような反射もあるが、ひっかき反射(14)などでは、感覚神経・運動神経以外の神経、すなわち複数のシナプスがかかわっていることを示しました。すなわち犬の肩をこすると、こすった側の後ろ足の屈筋が刺激されますが、同時に伸筋は抑制されるのです(15)。このことは抑制性の神経系の存在を強く示唆するものです。これらの業績によって、シェリントンは1932年にノーベル生理学医学賞を受賞しました。

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その後グルタミン脱炭酸酵素(GAD=L-glutamic acid decarboxylase)の抗体を用いて、GABAを産生する細胞を同定する試みは、ロバーツを含む多くの研究者によって、徹底的に行われました(16、17)。

文献(17)によると、GADが局在する部域は、cerebellum(小脳), spinal cord(脊髄), retina(網膜), habenula(手綱), olfactory bulb(嗅球), substantia nigra(黒質), corpus striatum(線状体), red nucleus(赤核), arcuate nucleus(視床下部弓状神経核),lateral cervical nucleus, tuberomammillary nucleus(結節乳頭体神経核), cochlear nucleus(蝸牛神経核), vestibular nuclei(前庭神経核), dorsal column nuclei(後索神経核), nucleus reticularis thalami(視床網様体神経核), globus pallidus(淡蒼球) and nucleus entopeduncularis(脚内神経核), visual cortex(視覚野), dentate gyrus(歯状回), superior colliculus(上丘), sensory-motor cortex(感覚運動皮質), septal area(中隔野), hypothalamus(視床下部), hippocampus(海馬), geniculate complex(膝状複合体), and nucleus tractus solitarii(孤束神経核)と広汎にわたっています。

それぞれの部域については、図4、図5に赤で示しました。

A_39

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これらの多くは後に学んでいくことになると思いますが、とりあえず大脳基底核周辺における GABAergic な伝達系がウィキペディアに出ていたので、図6にコピペしました(18)。GABAergic なシナプス前細胞は、シナプス後細胞を過分極させて脱分極を抑制する方向に作用します。線状体から淡蒼球や黒質に情報が投射していることが示されています。抑制性の神経細胞は、自身が抑制性の神経細胞とシナプスをつくると、シナプス後細胞による抑制作用を抑制することになり、結果的に促進細胞に変身することもあり得ます。

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参照

1)脳科学辞典 GABA
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/GABA

2)Ackermann, D. Uber ein neues, auf bakteriellem Wege gewinnbares Aporrhegma. Z. Physiol. Chem. vol.69, pp.273-281. (1910)

3)Eugene Roberts (autobiography), in "The History of Neuroscience in Autobiography" VOLUME 2, Ed.Larry R. Squire, Academic Press (1998)
file:///C:/Users/User/Desktop/GABA/Eugene%20Roberts.pdf

4)Roberts, E. and Frankel, S. γ-Aminobutyric acid in brain: Its formation from glutamic acid. Journal of Biological Chemistry vol.187: pp.55-63,(1950)
http://www.scholarpedia.org/w/images/2/29/GABA_abstract.jpg

6)Udenfriend, S. Identification of gamma-aminobutyric acid in brain by the isotope derivative method. Journal of Biological Chemistry vol.187: pp.65-69 (1950)

7)Awapara, J., Landua, A.J., Fuerst, R., and Seale, B. Free gamma-aminobutyric acid in brain. Journal of Biological Chemistry vol.187:pp.35-39,(1950)

8)Eugene Roberts, Gamma-aminobutyric acid., Scholarpedia, vol.2(10), p.3356.(2007)
http://www.scholarpedia.org/article/Gamma-aminobutyric_acid

9)小幡邦彦 GABAのはたらき、Riken BSI news vol.37, 10月号 (2007)
http://bsi.riken.jp/bsi-news/bsinews37/no37/special.html

10)"Refleksy golovnogo mozga." Meditsinsky vestnik 47-48 ("Reflexes of the brain", in Russian) (1863)

11)K.Obata, Synaptic inhibition and γ-aminobutyric acid in mammalian central nervous system. Proc.JPN.Acad., Ser.B89, No.4, pp.139-156 (2013)
https://www.jstage.jst.go.jp/article/pjab/89/4/89_PJA8904B-03/_article/-char/ja

12)https://en.wikipedia.org/wiki/Ivan_Sechenov

13)Pavlov,I.P., Conditioned Reflexes (translated by Anrep,G.V.). Dover Publications, Mineola, NY, pp.1-430 (1927)

14)Scratch reflex of dog
https://www.youtube.com/watch?v=VzCwXaU_tJ0

15)Sherrington, C.S., The Integrative Action of the Nervous System. Yale Univ. Press, New Haven, CT, pp.1-413 (1906)

16)E. Roberts amd Kinya Kuriyama, Biochemical-physiological correlations in studies of the γ-aminobutyric acid system. Brain Res., vol.8, pp.1-35 (1968)
file:///C:/Users/User/AppData/Local/Microsoft/Windows/INetCache/IE/C8FQEO1U/first-page-pdf.pdf

17)17)Elling Kvamme, Glutamine and Glutamate Mammals. Vol.1, CRC Press (1988)
VI Identification and localization of L-glutamate decarboxylase.
こちら

18)https://en.wikipedia.org/wiki/Striatum

 

 

 

 

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2019年6月 2日 (日)

リットン-都響@サントリーホール2019/06/02

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久しぶりの都響プロムナードコンサート。ここ2,3日にくらべて涼しい朝でした。でも湿度の高い休日の午後は少し眠い。ともかくサントリーホールにたどりつきました。きょうも前回に引き続きリットンの指揮で、四方さんとボス矢部が入れ替わって本日のコンマスはボス矢部。

「マイ・フェア・レディ」序曲はドイツ移民のロウという人が作曲したそうでびっくりしました。お馴染みのメロディーです。次はコルンゴルトのヴァイオリン協奏曲。これはあまり面白い作品とは思っていなかったのですが、今日は三浦文彰君がソリストということで、この人のヴァイオリンの音は特別です。五大元素で言えば「水」系ですね。第2楽章などは美音に陶酔しました。アンコールは超絶技巧の 「Nel cor piuによる変奏曲(パガニーニ)」。村下孝蔵のひとりベンチャーズを思い出しました。

三浦文彰
https://www.youtube.com/watch?v=DaCXALmKj5g

村下孝蔵
https://www.youtube.com/watch?v=sw6TtxnyF3Q

休憩後の「新世界より」はリットンの面目躍如で、どんな部分もサラッとはやらない、徹底的にダイナミックなアーティキュレーションでハイカロリーなシンフォニーを聴かせてくれました。南方のイングリッシュホルンは聴くたびに進化していて、暖かいフレージングに感動させられます。いつものことながら都響の木管陣(エキストラの白尾さんを含めて)は素晴らしい安定感です。第4楽章は大いに盛り上がりました。まあひとことで言えば元気の出る演奏と言えます。

 

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2019年5月29日 (水)

リットンー都響@東京文化会館2019/05/29

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令和最初の都響定期演奏会です。指揮者:アンドリュー・リットン、ピアニスト:アンナ・ヴィニツカヤを招請の豪華版。コンマスは四方さんで、サイドにボス矢部が鎮座のこれまた豪華版。ですが今回の定期は非常にエキストラ演奏者が多い感じがしました。客席は大盛況で、定期会員の出席率も上々です。

冒頭のバーバーは、ヒラリー・ハーンのCDでヴァイオリン協奏曲を知って以来好きな作曲家となりました。知らない曲もありますが、エッセイ2は私的にはヴァイオリン協奏曲>弦楽のためのアダージョ>オーボエと弦楽のためのカンツォネッタの次くらいかな。楽しめる曲でした。

そしてスタインウェイのピアノを出してきて、アンナ・ヴィニツカヤの登場です。ロングドレスではっきりわかりませんでしたが、シューズは履いていたと思います。ところが演奏になるとペダルは裸足で踏んでいました。帰るときはまたシューズを履いていました。

プロコフィエフのピアノ協奏曲第3番は20世紀を代表する名協奏曲ですが、素人がみてもむちゃくちゃに演奏が大変な曲であることはわかります。アンナはまるで猛獣のように鍵盤と格闘していました。演奏の精度はユジャ・ワンもうかうかしていられないような、すごいものがあります。ただ曲の本質的な部分はかなりオーケストラに依存する曲なので、指揮者やオケメンの技量にまかせていればいいという気楽さはあります。都響も実力発揮ですばらしい演奏でした。

満場の拍手喝采に答えて、アンナのアンコールはチャイコフスキーの四季から3月の「ひばりの歌」。彼女のすごいところは○○弾きというのではなく、どんな曲もそれぞれ作曲者の意図をきちんとくんで演奏できるという懐の広さです。

休憩後のチャイコフスキー交響曲第4番は、非常に変わった演奏でした。都響も欧州公演に持って行くくらいの得意な曲ですが、そういうこれまでの演奏ではなく、まるでバレエのシーンをつなぎ合わせたような独特な魅力のある演奏でした。特に弦楽器のアンサンブルは心地よいものでした。リットンの新機軸だと思いますが、こういう聴かせ方もあるんだなと思いました。

余計な話ですが、第3楽章のピチカートは及川氏が完全なパー派、横山氏が完全なグー派でコントラストを面白く拝見しました。

こんな曲です。

プロコフィエフ ピアノ協奏曲第3番(演奏 ユジャ・ワン ダニエレ・ガティ指揮 ロイヤルコンセルトヘボウ)
https://www.youtube.com/watch?v=KDfGBmbNbMw

ひばりの歌
https://www.youtube.com/watch?v=GQOaFX-mzOo

アンナ・ヴィニツカヤの演奏
https://www.youtube.com/watch?v=8MNqrDM6jX4
https://www.youtube.com/watch?v=DmIg6Ixx1CA

 

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「昨年度まで都響のA定期で都響倶楽部でプログラム配布をお手伝いした者として書きます 今日から業者に代わりとてもスムーズスマートでした。 プログラムに込める気持ちは、お客様に演奏会を…で、 倶楽部会員が都響の客の中で特権階級にあると見下すためのものではない。 」
https://twitter.com/ohisamanotikara/status/1133374640720494592/photo/1
https://twitter.com/ohisamanotikara

???都響倶楽部で何かバトルでもあったのでしょうか???

 

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2019年5月27日 (月)

WOWOWの連ドラ「悪党」

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WOWOWの連続ドラマ「悪党~加害者追跡調査」。
毎回心をかきむしられ、泣かされます。

薬丸岳の小説は読んだことがありませんが、このテレビドラマは謎解き探偵小説の範疇をはるかに超えて、犯罪者と犯罪被害者の心情を生々しくえぐり出します。

東出昌大がいい雰囲気を出していて、ドラマの世界に巻き込んでくれます。新川優愛にも好感が持てます。テレビドラマ不毛の時代にあって、WOWOWの健闘を絶賛したいと思います。

https://www.wowow.co.jp/detail/114480

 

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2019年5月25日 (土)

「空母いぶき」 まきちゃんぐサイレントナイトを歌う

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「空母いぶき」をみてきました。CGの素晴らしさには圧倒されました。よくぞここまで。秋津艦長のキャラはよくわかりませんでした。しかし実際に日本が戦争に巻き込まれたとしたら、こんな艦長が出てきても不思議ではないとは思います。

ストーリーではそこそこうまくいっていますが、ミサイルや魚雷がいぶきに次々と命中していたら(普通そうなるでしょう)、間違いなく全面戦争に突入していたでしょう。あと捕虜は私なら射殺したでしょうね。

私はコミックは読まないので意見は言えませんが、作者のかわぐちかいじ氏が「もし中国と仲のいいときに公開されたりしたら、尖閣の話をしても嘘になるな」と述べていて、それ故に架空の「東亜連邦」の話になったというのはどうかとおもいました。

日本の領土はそれが古来日本人が住んでいたかどうかなどとは関係なく、サンフランシスコ講和条約に定められていてそれに調印したわけですから、その範囲において防衛出動が可能となるわけです。尖閣諸島は条約には書かれていないので、関係国と交渉して帰属を決めなければいけません。野田総理の判断は間違っていたと思います。竹島は条約に書かれているので、当然連合国=国連は日本の領土であることを確認しなければなりません。米国の意図により他国による占領が放置されていることは、日本にとっては誠に不本意なことです。

などといっても、私がこの映画を見たのはまきちゃんぐがサイレントナイトを歌っているからです。音楽らしい音楽はこれだけなので、非常に印象的でしたね。おめでとう。

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2019年5月24日 (金)

サラとミーナ216: ソファーでくつろぐミーナ

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サラは野良でいたところをつかまってシェルターにつれてこられ、ケージ飼いされていました。一方ミーナはシェルターで生まれたらしく、幼年避妊手術をされて、施設内で放し飼いされていたようです。手術の影響でブクブクに太っており、とても引き取り手はないと思われていたらしく、サラはすぐうちにきましたが、ミーナは身体検査で2週間以上待たされました。しかもうちにきてから検査すると耳ダニが発見され、しばらく医者通いしました。

放し飼いの猫たちはえさは床にまかれ、水は溝に流されたものをなめていたようです(容器に入れるとすぐ汚れるので)。ですから13年たってもミーナは床にこぼれたえさから先に食べますし、容器の水を飲むのはとてもへたくそです。ですから私が風呂に入っているとき、洗い場に進入して床をなめるのが習慣になっています。

サラは短い間でしょうが野良猫の経験があり、今でもベランダで枯れ葉をみつけると食べます。飢えたときには枯れ葉を食べてしのいでいたのでしょう。シェルターでは雄猫2匹と同じケージで暮らしていて、猫慣れはしているようです。えさと水は容器で与えられていたのでがっつきません。ミーナはもたもたしていると他の猫に食べられてしまうので、いまでも早食いです。子供の頃の習慣は忘れがたいものなのでしょう。

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2019年5月23日 (木)

第18回東京国際音楽コンクール<指揮者>入賞デビューコンサート

第18回東京国際音楽コンクール(指揮)入賞デビューコンサートに行ってきました。
民音主催の伝統あるコンクールで、3年ごとに開催される若手指揮者の数少ない登竜門となっています。前回2位だった太田弦氏は弱冠25歳で、今年から大阪交響楽団の正指揮者に就任しました。今をときめくマエストロ川瀬賢太郎氏も2006年に2位に入賞しています。2000年の1位は下野竜也さん。

今回の応募は44の国と地域から238名。その中から厳正な映像審査を通った約18名が第一次予選のステージに立ったそうです。なんと今年は1位から3位まで日本人が独占という快挙でした。審査員には外国人も多いので、決して身びいきというわけではありません。お披露目の場所はオペラシティコンサートホール。チケットは完売です。都響もビオラトップこそ九響の細川さんにピンチヒッターをお願いしていましたが、ほぼ最強のメンバーでサポートします。

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演奏前に外山審査委員長がプレトーク。まずい演奏なら拍手しなくていいよとジョークをとばすくらい、今回の選定には自信がある雰囲気でした。コンマスは山本さん、サイドはマキロン・・・黒レースのスカート。あのボディコンパンツはもう履けなくなったのか?

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私が特に強いインパクトを受けたのが、やはり1位の沖澤さん(写真)。私は今まで聴いた「スコットランド」のなかで一番乗せられました。リズム感覚が素晴らしく、旋律の隅々までピチピチと躍動していて、実に生気あふれる演奏でした。第2楽章以降は都響もおおいに乗せられて演奏していた感じです。コスプレをやるとすればシスター・尼僧が似合っている清楚な雰囲気の方ですが、将来はみんなに愛される大指揮者になるに違いないと思いました。

帰りの電車の同じ車両にマキロンが乗車。あれれ、ステージ衣装のままじゃないですか。でもこういうざっくばらんなところが面目躍如か。彼女にはともすれば似非ハイソな専門家集団になりがちなオーケストラを、オーディエンスの目線まで引き戻す力があります。それがN響との違いを生み出す原動力です。

細川泉(力がはいるとおでこにしわがよるのがチャームポイント)
https://twitter.com/izumi_hosokawa

主催者のサイト
http://www.conductingtokyo.org/

太田弦
https://spice.eplus.jp/articles/218134

コンクール・ダイジェスト
https://www.youtube.com/watch?v=I5yYkURywtg

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2019年5月17日 (金)

やぶにらみ生物論126: ヒスタミン

ヒスタミンはイミダゾール骨格にエチルアミンの側鎖がついている構造の化学物質で、哺乳動物のほとんどすべての組織に含まれています。アミノ酸のひとつであるL-ヒスチジンから、L-ヒスチジン脱炭酸酵素による脱炭酸反応により生合成されます(1、図1)。

この反応は細菌でも行うことができるものがあることが知られています。細菌がなぜこのような反応をおこなうかについては、一般的には酸性になった細胞内環境を中性にもどす役割が想定されていますが、そのほかの役割もあるようです(2)。人の立場からいえば、細菌が産生するヒスタミンは、ヒスタミン中毒の原因物質なので困りものです。

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1907年にウィンダウス(図2)とフォークトによってヒスタミンが化学的に合成されたことが、ヒスタミン研究の出発点となりました(3)。ウィンダウスは1927年にノーベル化学賞を受賞していますが、それはコレステロールやビタミンの研究が評価されたものです。しかしノーベル財団のバイオグラフィーをみると、彼がヒスタミンを発見したことにも少しだけ触れてあります(4)。

合成ヒスタミンが使えるようになったので、デイルとレイドロー (図2)はまず10mgのヒスタミンをカエルの背中のリンパ嚢に注入したところ、カエルは大口を開けて、手足は伸びきり、明らかに中枢神経系の活動が抑制されたことが示されました。次に2mgのヒスタミンをウサギの静脈に注射すると、ウサギは平伏し、心臓の鼓動が不整で弱くなり、さらに2mg追加すると死亡するという結果を得ました。またヒスタミンがアナフィラキシーショックを引き起こすことがあるとも指摘しています(5)。

デイルはレーヴィとともに神経伝達物質(アセチルコリン)を発見したことで有名で、その業績で1936年のノーベル生理学医学賞を受賞しています。このブログでも以前にとりあげました(6)。

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ヒスタミンは特定の内分泌器官から放出されるものではないので、ホルモンの定義からは逸脱していますが、主にマスト細胞(肥満細胞)、好塩基球、マクロファージ、神経細胞などが放出し、血圧降下、血管透過性亢進、平滑筋収縮、血管拡張、腺分泌促進、アレルギー反応・炎症の促進などの生理作用を持っている上に、神経伝達物質でもあります(1、図3)。マクロファージの場合だけ、ヒスタミンは細胞質にある顆粒内にストックされずフリーのまま放出されます。

図3に示したマスト細胞や好塩基球ではヒスタミンを含む顆粒が染色されて、はっきり見えます。

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ヒスタミンが過剰に作用すると、じんましん・皮膚炎・鼻炎・ぜんそくなどのアレルギー反応や、ひどい場合にはアナフィラキシーショックを引き起こすこともあるので、それらを抑制するための抗ヒスタミン薬はほとんどの人がお世話になっているはずです。

ヒスタミンの受容体は、現在知られているものはすべてGPCR(細胞膜7回貫通型Gタンパク質共役受容体)です(7)。ウィキペディアに美しい説明図がありました(7)。この図の一番左をみると、Gタンパク質(青)と受容体(赤)が離れた位置にあり、ヒスタミンが結合してはじめてGタンパク質と受容体が接近して結合するような印象を受けますが、これは議論の余地があるでしょう。

ともあれ受容体の立体構造の変化を受けてGタンパク質がGDPをリリースしてGTPと結合し、Gαが解離してエフェクター(H2受容体の場合はアデニル酸シクラーゼ)に作用するわけです。これによりアデニル酸シクラーゼは活性化されてcAMPが産生されます。

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英語版のウィキペディアをみると、日本語版とは少し異なる解説図がみつかります(8、図5)。左図ではGαだけでなくGβGγもエフェクターに結合するとしています。またGタンパク質は最初から受容体と結合しています。右図では日本語版と基本的に同じ解説になります。いったん受容体から離れたGαが元の位置にもどってくるとすると、受容体と結合しないのなら、GβGγが元の位置にあって目標になる必要があるので、係留用杭(ボラード)となるGβGγは独自に行動することは許されません。

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ヒスタミンの受容体は現在4種類が知られており、それぞれの特徴をとりあえずウィキペディアからコピペしておきます(図6)。このあと述べるように、ヒスタミン受容体はヒスタミンと結合すると細胞の脱分極を誘導するはずですが、このメカニズムは私が調べた限りではよくわかりませんでした。イオンチャネル型の受容体はみつかっていないようです。

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ヒスタミンが脳神経系に存在することを最初に示したのはクフィアトコフスキで、1943年のことですが、この論文にはフリーでアクセスできます(9)。その後 Garbarg(発音不明)らはヒスタミンが脳の灰白部、特に神経末端に局在していることをつきとめました(10)。ヒトの脳ではヒスタミン系の神経伝達経路は、視床下部外側結節乳頭核から脳全体に投射していることがわかっています(11、図8)。この総説を書いたハースはヒスタミン系神経伝達経路研究の中心人物のひとりで図7に写真を貼っておきました。

ヒスタミン神経系の実在を証明する上で、大阪大学の和田博と門下の渡邉建彦(図7)、遠山正彌らは大きな貢献をしました。彼らはヒスチジン脱炭酸酵素の抗体を作成して、脳におけるヒスタミン神経系の可視化に成功しました(12)。ただヒスタミンを大量に産生するマスト細胞が脳にも存在するのでまぎらわしい点があり、最終的にはマスト細胞を持たないミュータントマウスを使って証明することができたとのことです(12)。

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ヒスタミンの作用は図6からも広汎であることがわかりますが、ひとつ注意すべきは免疫反応を促進するため、ぜんそく、じんましん、発熱などのアレルギー反応などを引き起こす悪者として扱われることもよくあります。しかしそれらはあくまでも生体防御反応の結果ですし、ヒスタミンは上記のように神経伝達物質として脳の機能に深く関わっているほか、平滑筋収縮、血小板凝集、胃酸分泌を促進するなどの重要な機能も持ち合わせています。

脳でのヒスタミンのはたらきのなかで、特に注目すべきはその覚醒維持作用です。ヒスタミン神経系は、眠らせようとするアデノシン-GABA系の神経系と拮抗しており、覚醒を維持するために重要なはたらきがあります(13、14)。三島先生の記事を引用すると「脳を最も強力に覚醒させる神経伝達物質の一つであるヒスタミンは結節乳頭核から大脳に投射されている。腹側外側視索前野はその結節乳頭核の活動を抑え込むことで眠気(睡眠)を誘発する。アデノシンは自身が産生されたクモ膜下腔のすぐ近くにある腹側外側視索前野を活性化し、結果的に眠気をもたらす(13)。」ということになります。

ですから抗ヒスタミン剤(ドリエルなど)を投与されると、当然眠くなります(15)。この薬を服用した場合は、翌日も眠くなる可能性があるので、車の運転をしないなど行動には十分注意する必要があります(16、17)。睡眠を誘導するアデノシン-GABA系神経を抑制しても目が覚めるわけですが、カフェインにはそのような効果があります。

参照

1)https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%92%E3%82%B9%E3%82%BF%E3%83%9F%E3%83%B3

2)小栁喬 細菌たちよ,アミノ酸をなぜ脱炭酸する? 生物工学 第 95巻 第9号(2017) 
file:///C:/Users/User/AppData/Local/Microsoft/Windows/INetCache/IE/CFQW7HJS/9509_biomedia_3.pdf

3)Windaus A, Vogt W. Synthese des Imidazolyl-athylamins. Ber. Dtsch. Chem. Ges. vol.40, pp.3691-3695 (1907)
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/cber.190704003164

4)Adolf Windaus Biographical  MLA style: Adolf Windaus Biographical. Nobe lPrize.org. Nobel Media AB 2019. Mon. 13 May 2019. 
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1928/windaus/biographical/

5)Dale HH, Laidlaw PP. The physiological action of beta-iminazolylethylamine. J Physiol., vol.41(5):pp.318-344 (1910)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1512903/

6)http://morph.way-nifty.com/grey/2019/02/post-e2ed.html

7)https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%92%E3%82%B9%E3%82%BF%E3%83%9F%E3%83%B3%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

8)https://en.wikipedia.org/wiki/G_protein-coupled_receptor

9)Kwiatkowski H. Histamine in nervous tissue. J Physiol vol.102: pp. 32-41, (1943).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1393435/

10)Monique Garbarg, Gilles Barbin, Jean Feger, Jean-Charles Schwartz., Histaminergic Pathway in Rat Brain Evidenced by Lesions of the Medial Forebrain Bundle.
Science Vol. 186, Issue 4166, pp. 833-835 (1974)  DOI: 10.1126/science.186.4166.83307 
https://science.sciencemag.org/content/186/4166/833?ijkey=7306dedf001ced6e0be14ccae7aea614ae2907&keytype2=tf_ipsecsha

11)Helmut L. Haas, Olga A. Sergeeva, AND Oliver Selbach., Histamine in the Nervous System., Physiol Rev vol.88: pp.1183-1241 (2008);  doi:10.1152/physrev.00043.2007.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18626069

12)T.Watanabe and H.Wada (eds), Histaminergic neurons: Morphology and Fundtion. CRC Press (1991) Boca Raton, Florida

13)三島和夫 睡眠の都市伝説を斬る ナショナルジオグラフィック
https://natgeo.nikkeibp.co.jp/atcl/web/15/403964/082900048/?P=3

14)筑波大学 報道資料 睡眠と覚醒を制御する神経回路を解明 ~視床下部睡眠中枢と覚醒中枢の神経接続の解明~ (2018)
file:///C:/Users/User/AppData/Local/Microsoft/Windows/INetCache/IE/PVA09UPG/180717sakurai-3.pdf

15)エスエス製薬 睡眠改善薬のメカニズム
https://www.ssp.co.jp/condition/insomnia/mechanism/

16)https://kotobank.jp/word/%E7%9D%A1%E7%9C%A0%E6%94%B9%E5%96%84%E8%96%AC-187116

17)https://www.min-iren.gr.jp/?p=5526

 

 

 

 

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2019年5月13日 (月)

日本発科学の目を覆わんばかりの凋落

151研究領域におけるTOP10%論文数の国際シェア順位の推移

https://www.jst.go.jp/osirase/2019/pdf/Top10papers_20190513.pdf

1995~1997には5位以内の領域が82あったのが、2015~2017には18に激減。

ちなみに中国は2→146、米国は151→151

反知性主義の政府が国政を支配し続けたので、こうなってしまったと思われます。

トランプがどうするかはわかりませんが、2017年までは少なくとも米国は横ばいなので、決してこれまでは反知性主義ではありませんでした。安倍政権がここまで科学を痛めつけているにもかかわらず、結構国民の支持率が高いのは驚きです。いずれ日本人はこのツケを支払わなければいけませんが、支払うのは支持者だけでなく、日本人すべてだというのが頭痛のタネです。

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2019年5月12日 (日)

JPOP名曲徒然草195: 「最後の遊び」 by Sinon

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彼女はハスキーを飼っていて、亡くなったときに追悼歌として 「I wish 」を2012年にリリースしましたが、
https://www.youtube.com/watch?v=HU48OlB_alo

この曲「最後の遊び」(作詞:広沢タダシ・Sinon 作曲:鈴木謙之)はそのハスキーからのアンサーソングだそうです。発想が素晴らしいと思います。アルバム「Mariage」(DDCZ-2230 Sibuya Television 2019) =写真に収録されています。
https://www.youtube.com/watch?v=mYnn1-SSgc4
https://www.youtube.com/watch?v=2WwQpf5bdtU

どうして「つ」が「ちゅ」になってしまうのかがよくわかりません。津軽生まれで在住だそうですが、親が外国人なのかも。

シノン(2012まで mammy sino でした。二人で出演するときは oncemores というらしい)が有名になったのは、多分カーペンターズのカバーだと思います。カレンと比べて、英語の発音は少し聴き取りにくいですが、やわらかい歌唱は独特の味があって暖かい感じがします。

Close to you
https://www.youtube.com/watch?v=ML8214s1iJM

SuperStar
https://www.youtube.com/watch?v=l_KTho7f6_M

Rainy Days And Mondays
https://www.youtube.com/watch?v=xy4lW1d_uL0

NHKの番組(高校生の頃のシノンが出演している番組が見られる)
https://www.youtube.com/watch?v=tHBjt9vjDCo

ケンリックサウンド設立10周年記念のライヴ(社長がシノンのファンらしい)。
https://www.youtube.com/watch?v=TL8ainFBJQU

オフィシャルHP:https://sinon-sings.com/

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2019年5月11日 (土)

パナソニックがやるべきこと

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パナソニックの津賀一宏社長が日経新聞のインタビューで「現在の危機感はもう200%、深海の深さだ。今のままでは次の100年どころか10年も持たない」と言ったそうです。
https://headlines.yahoo.co.jp/article?a=20190501-00060239-gendaibiz-bus_all

私はパナソニックの売り上げの3割が自動車部品だというのに驚いたのですが、パナソニックが製造すべきものは他にあるんじゃないかと思います。

それはズバリ人工臓器です。実はすでにパナソニックヘルスケアなど傘下の会社があって、血糖測定器、補聴器、バイオ機器などを製造していますが、まだまだの感じです。

そもそも人には人権があるので、環境に不適応な者にも生存権があることになり、ダーウィン的な進化ができません。したがって人は生物の定義から外れてしまっているので、いずれ生物であることをやめてサイボーグ化しても問題はなく、むしろサイボーグ化するか遺伝子をいじらなければ進化はあり得ません。また人以外の生物にとっては人がサイボーグ化して、個体数をコントロールできるようになるのは、極めて望ましいことでもあります。人の個体数が異常に増加することによって、いま地球は、地球がはじまって以来最大級の生物大絶滅時代のまっただ中にあります。

研究者が遺伝子をいじって人の進化を謀るというのは、非常に難しいことだとおもいます。生物は数万の遺伝子のバランスで生きているので、ひとつだけ遺伝子をいじるというのは、一部の遺伝病の治療を除いてはかなり危険なことだと思います。

実はすでに、人はかなりサイボーグ化しています。メガネ・コンタクト・補聴器・入れ歯・インプラント・人工関節・骨固定ボルト・人工食道・血管用コイル・ペースメーカー・人工心肺・人工肛門・マッスルスーツなど枚挙に暇がありません。

危機感200%なら、パナソニックもこのような人工臓器をつくってはどうでしょうかね。血糖値を自動で測定しつつインシュリンを放出するアイテムなどはできるんじゃないでしょうか? ついでに言えば、最も核心的な研究は、脳と人工臓器のインターフェイスの開発であり、パナソニックのような優良企業が取り組むべき課題だと思います。

(写真はウィキペディアより)

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2019年5月10日 (金)

エッジは日本語と相性が悪いようです

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かなり格闘してみましたが、どうもマイクロソフトエッジは日本語入力との相性が悪いようです。日本語による検索を行う場合はやっぱりインターネットエクスプローラーじゃないとうまくいきません。

仕方がないのでタスクバーの検索窓からインターネットエクスプローラーを探し出し、右クリックから「ファイルの場所をひらく」クリック→internet explorer を右クリック→デスクトップにショートカットを設置 と進んで使えるようにしました。

しかしインターネットエクスプローラーも、どうもATOKを排除してマイクロソフトIMEを使わせようとしているようで、しかたなく一時的にIMEを変更しました。私は入力の効率を考えると、ATOKをVJE方式に設定して使うのが一番早いと思います。スペースバーの右隣キーで変換、左隣キーで確定というのは日本語入力にはベストです。VJEが消滅した現在でも、富士通のPCはCより右に確定キーがありますが、これはVJEのインプットシステムに便利なように設定したものがいまでも残っているのだと思います。確定用に小指でエンターキーを押すと、右手がホームポジションを離れるので、エンターキーを確定に使うのは気が進みません。

PC・スマホ関係各社の主導権争いで日本人はひどい目にあっている感じです。NECや富士通が米国政府に遠慮して、独自PCオペレーションシステム開発を断念したという歴史が、21世紀になっても尾をひいています。そしてトロンの開発者17名が日航ジャンボ機墜落で犠牲になったのも痛い(陰謀という説もある)。これでPCのオペレーションシステムはマイクロソフトとアップルという米国勢の独占となりました。

日航機墜落事故の真相!『幻のトロンOS』に対する陰謀とは?
https://sekirintaro.com/jal123/

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2019年5月 8日 (水)

パソコンが退院 古ソフトをウィンドウズ10で動かす

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秋葉原のドスパラ別館に入院していたPCを引き取りに行きました。ウィンドウズ10が無料でインストールできたので、5万円のはずが3万円ですみました。マイクロソフトもいいところあるじゃないですか。

SSDが500GBになったので、いままで非常に窮屈だった4畳半アパートから1LDKに引っ越したようなゆったりした気分です。この新品SSDが1万円とはドスパラも頑張りました。内部は清掃してもらってピカピカです。来たときと同じ荷物用キャリーにベルトで固定し、千葉まで長い道中です。

まずアンチウィルスソフト、つづいてマイクロソフトオフィスプロフェッショナル2007年版・フォトショップエレメント2010・ATOK・手裏剣・テラパッド・PDF関係などのソフトウェアをつぎつぎ悠々とインストール。みんな動きます。

メールソフト(手裏剣)の設定を行うとともにメールアドレスを手動で再入力したので、これに2時間くらいかかりました。1番困ったのはグーグル検索の窓に日本語が入力できなかったこと。しかし何度もトライしているうちに突然入力できるようになってびっくり。どこかで日本語入力の設定などをあらためてやっていないので、こういう不合理なことがおこるのは理解できません。

もうひとつ困ったのは MusicBee が外部HDDにためた曲を認識しなかったことで、あきらめて中座し、再起動するとなんと認識しているじゃありませんか。これまたキツネにつままれたような不思議。

慣れていないせいかもしれませんがエッジは使いにくい感じです。インターネットエクスプローラーはバージョンアップを繰り返して十分に涸れたソフトでした。使おうと思えば10でも使えるようですが、マイクロソフトとしてはこれからはエッジに注力するそうなので、逆らっても仕方ありません。

ウィンドウズ10は事務的な感じではなく、非常に商業的なスタイルがデフォのようです。いままでのところ10になって良かったという実感はまったくありません。知人の会社などでは、マイクロソフト以外の会社にメンテを依頼してまで7を継続するというのもわかります。

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2019年5月 5日 (日)

ブログは14才に突入

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パソコンが入院中なので、予備のマシンでアップしました。電源が振動していて不安ですが、なんとか持ちこたえています。@ニフティーがシステムをリニューアルしたのですが、1ヶ月くらい経過してもまだ落ち着きません。たとえば画像をまとめて準備ホルダーに取り込むと、シャッフルされてしまって、Aと言う画像をアップしようとしたら、Bがアップされてしまうというバグが発生します。じゃあひとつづつ取り込むという仕様にすればいいのにと思うのですが、そうもいかないようで。

退院しても、私は未経験のウィンドウズ10になっているので、なにが起こるやら?

 

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2019年5月 4日 (土)

なぜ消費税を上げなければいけないか?

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テレ朝 「池上彰のニュース解説」で、なぜ消費税を上げなければいけないかの回答として「社会保障費がふえるため」と言っていましたが、これはある種の世論操作でしょう。

この回答にはなぜ法人税や所得税を上げないで、消費税を上げるかという観点が欠落しています。消費税は累進制がないため、貧しい人にとっては厳しい税制であり、貧富の差が大きい社会では避けるべき税制です。

法人は大量に内部留保を行っているので、法人税を上げればいいじゃないかというわけですが、それがそうもいかないというのは、他国での法人税が日本より安いと、外国の方が物価が安くなり貿易が不利になりますし、企業が海外で生産をおこなうようになるかもしれません。

ですから、消費税を上げないで法人税を上げるためには、管理貿易を行って法人税の差による貿易不均衡を修正するしかありません。トランプはまさしく暴力的に自由貿易を廃止しようとしていますし、EUも域外とは自由貿易ではありません。自由貿易にすれば、発展途上国の方がはるかに安価な物品を供給できるので、貿易は発展途上国の圧勝です。実際米国は長い間中国に完敗してきました。日本もパナソニックの社長があと10年も持たないと言うくらいものづくり産業が壊滅しつつあります。

結局水野和夫の言う「閉じた帝国」(1)のなかで、管理貿易を行い域内自給自足を行えば、必要なだけ法人税を上げることができるのです。日本で言えば、可能ならばTPPに米国が加わらなかったのを奇貨として、独自の「閉じた帝国」=地域連合体を形成しなければなりません。

そうしてみると、なぜ消費税を上げなければいけないかという設問そのものが間違っていることに気がつきます。消費税を上げる必要などなく、法人税と所得税を上げれば良いことになります。もし昔の日本のように1億総中流の時代なら、いっそのこと他の税金を廃止して30%の消費税だけにしてもよかった(税務署の仕事が激減する)のですが、もうその時代には戻れません。

1)水野和夫著「閉じてゆく帝国と逆説の21世紀経済」 (集英社新書) 2014年

 

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2019年5月 3日 (金)

馬酔木-万葉集-イオンチャネル

アセビ(=馬酔木、アシビ)はどこにでも生えているような植物です。街路に満開の桜が咲き乱れる頃、団地の片隅にひっそり咲いています。その気になってみると、結構あちこちにみられます。

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アセビ


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アケボノアセビ

万葉集にもたくさんこの植物が登場するそうです。2つだけ下記しました。薄紅色のアケボノアセビは園芸品種なので、万葉集の時代にはなかったのでしょう。

礒之於尓 生流馬酔木乎 手折目杼 令視倍吉君之 在常不言尓 (大伯皇女)

いそのえに をふるあしびを たおらめど みすべききみが あるといはなくに

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岩のほとりの馬酔木を手折ってあなたに見せたいのに、

あなたが居るとはもう誰も言ってはくれない

(謀反の疑いで処刑された大津皇子が葬られたときに、姉が詠んだ歌)

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

春山之 馬酔花之 不悪 公尓波思恵也 所因友好(詠み人知らず)

はるやまの あしびのはなの あしからぬ きみにはしえや よそるともよし

----------------------------------------------

春山の馬酔木の花のように素敵なあなたとなら、ええそうよ、

噂されてもいいわ

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

楽しい万葉集より
https://art-tags.net/manyo/flower/asebi.html

この植物は猛毒で、名前(馬酔木)も馬が酔うからきているようです。その有効成分はグラヤノトキシンで構造式は下記の様なものです。R1R3の構造の違いにより3種類があります。イオンチャネルに結合して神経の脱分極を継続させ、筋肉の期外収縮や麻痺をひきおこします。

Grayanotoxin

農薬に替わって、この自然の毒を殺虫剤に使おうというこころみがあるそうです。

 

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2019年5月 2日 (木)

やっとウィンドウズ10に

ドスパラでマグネイトGEを購入してからはや7年。ついこの間のことのように思われますが
http://morph.way-nifty.com/grey/2012/05/magnatege-2aa0.html

もう7年も経ってしまいました。メインストレージが128GBのSSDというのも手狭です。マシンを購入したドスパラで¥17,000でアップグレードサービス(ウィンドウス10にアップグレイドすると同時にSSDを500GBにする)をやっているというので、持ち込むことにしました。

マグネイトGEはミニタワー型ですが、これをうちで最大の海外出張用キャリーに入れようとしましたが、なんと入りません。これは誤算でした。あわてて近所のお店で荷物用簡易カートを買って、ダンボールに詰めたPCをベルトで固定し、秋葉原に出かけました。何年かぶりで秋葉原に来てみると、すっかり様子が変わっていてとまどいます。連休とあって人出もすごく、メイドさんも大量にうろついています。メイドさんといっても特に可愛いわけではなく、日本人の標準という感じです。

サイトで地図をプリントアウトして見ているのですが、お店の位置がわかりません。ウロウロしているうちにようやくたどりつくと、アップグレードは別館ですといわれて、さらに歩いてようやく別館に。ここの2Fでやってくれるようです。下はお店のサイトに出ていた写真。写真の左側(写っていない)に整理券発行機のようなものがあって、そこで番号札を出して、番号を呼ばれたらカウンターに行くというシステムです。

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カウンターの兄さんと話していると、とんでもないことがわかりました。アップグレードでクレームが続出したため、お店としては強く強くクリーンインストールをおすすめするというのです。がっかりすると同時に、マイクロソフトのしつこいメッセージに負けて無料アップグレードしなくてよかったと思いました。ソフトやドライバーが使えないとなると大変ですからね。しかしクリーンインストールすると、設定もいちからやらないといけないので、気が重いです。まあこんなこともあろうかと重要なファイルは退避しておいたので、それは大丈夫なのですが。

結局カウンター兄さんのすすめに従って、ウィンドウズ10のクリーンインストールとSSDの交換と内部清掃でしめて約5万円ということで手を打ちました。それなら新品買った方がいいんじゃないか・・・ということにはやっぱりなりません。

今回痛感したのは、パソコンを長く使おうと思ったら規格外の小型のものを買った方が良いということです。ミニタワーと言えども修理のために持ち運ぶのは骨です。以前にノートパソコンを使っていて電池が死んだのですが(他は故障箇所なし)、その電池が製造終了していて、まったく健康なパソコンが即死してしまったという苦い経験があるので、ノートパソコンは敬遠しています。私のようなキーボードを酷使するユーザーにとっては、キーボードを簡単に交換できないというのもデメリットです。

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2019年4月30日 (火)

やぶにらみ生物論125: セロトニン

セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン、5-HTという略称を用いることもあります)は生理活性アミンの1種で、トリプトファンから5-ハイドロキシトリプトファンを経て生合成されます(図1)。

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血清中に筋肉を収縮させる活性のあるホルモン様因子が存在することは20世紀初頭から知られていました。その第一候補はアドレナリンでしたが、その因子と異なりアドレナリンは腸の平滑筋は弛緩させました。オコナーはこの因子が血漿では検出できないことから、血液凝固の過程で血小板から血清中に漏れ出したと考えました(1)。

血液凝固がおこるということは負傷したということです。負傷すると血管の平滑筋が収縮して出血を防ぐというのは、生命維持のために重要なメカニズムです。

このホルモン様因子の分子的実体はなかなか解明されませんでしたが、20世紀半ばになってようやくラポルト(図2)らによって、謎の血清因子がセロトニンであることが明らかにされました(2、3)。ラポルトらは900リットルのウシ血清から2~3mgの因子結晶を得て、構造を解明することができました。そしてエルスパメル(図2)らのグループがエンテラミンと呼んでいた胃粘膜由来の平滑筋収縮因子が同じ物であることがわかりました(4)。

そして1953年にはウェルシュ(写真がみつかりません)らがセロトニンが神経伝達物質であることを示唆する論文を発表しています(5、6)。彼らは二枚貝のガングリオン(神経節)が心臓の拍動を制御するに際して、アセチルコリンが拍動抑制、セロトニンが拍動促進という役割を持っていると考えました。その後ドーパミンの記事で述べたファルク-ヒラープの方法(7)によってセロトニンも可視化され、神経細胞での存在が確認されました。

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セロトニンの受容体については、図3に示したような7種類の分子の存在が知られています。このうち6種類は7回膜貫通型3量体Gタンパク質共役型受容体(GPCR=GTP-binding protein-coupled receptor )ですが、5-HT3だけはイオンチャネル型です(8)。

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代表的なセロトニン受容体の立体構造を図4に示しました。左はGPCR型の5-HT1B(9)、右はイオンチャネル型の5-HT3(10)です。GPCR型の機能は例によって結合しているGタンパク質の種類によって異なります。図3および図5にリストアップしておきました。イオンチャネル型はセロトニンが結合することによって、受容体を持つ細胞が脱分極を起こします。

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ここではそれぞれのセロトニン受容体の詳細な局在や機能についてまだ深入りしませんが、概略は図5に示しました(11)。血管・消化管・中枢神経系がこの受容体の主な活動場所です。

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モノアミン系神経伝達因子のトランスポーターは、ドーパミンとノルアドレナリンについてはそれぞれについて特異性が低いトランスポーターがあり、セロトニンについては特異性が高い専用のトランスポーターがあります。これらのトランスポーターによって、外界のモノアミンは細胞内のシナプス小胞に取り込まれます。シナプス間隙の神経伝達因子を取り込むと、リサイクルと伝達の停止というふたつの意味を持つことになります。

キルティらによって最初にドーパミントランスポーター遺伝子のクローニングが行なわれ、その構造が研究されました(12、13)。他のトランスポーターと同様、膜12回貫通型のタンパク質で、N末・C末ともに細胞内にあります。細胞膜に埋め込まれていないループが細胞外にも細胞内にも複数あるようです(図6)。

B

モノアミンはナトリウム・カリウム・塩素などのイオンと共にトランスポーターがつくる膜内の小室に取り込まれ、外界側のドアを閉めた後で細胞内へのドアを開けて細胞内に移動するようです(14、図7)。

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セロトニンの作用についてもうひとり忘れてはならないパイオニアがいます。それはベティー・トゥワログで(図8)、彼女は前記のウェルシュの研究室で学位をとったのですが、不可解なことにその研究をウェルシュとは別々の論文に書いて発表しています(15、16)。これはおそらくトゥワログの論文が投稿から発表までに2年もかかった(17)ことが関係しているのでしょう。編集部が受理する自信がなかったためにこのようなことになったと思われます(17)。

その内容は、ホンビノスガイ(もともとは北アメリカの大西洋側にしかいませんでしたが、現在は世界中に広がり東京湾にもいるそうです、図8)の神経による心臓の調節に関する物もので、この2枚貝の神経は心臓の鼓動を調節するためにアセチルコリンを放出しますが、アセチルコリンは鼓動の頻度や強度を抑制する働きがあります。しかしアセチルコリンアンタゴニストあるいはセロトニンは鼓動の頻度や強度を強める働きがあることを彼らは示しました。トゥワログとページはさらに哺乳類にもセロトニンが存在し、同様な働きを持つことを報告しました(18、19)。

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ヒトでセロトニンが欠乏するとどんなことが起こるのでしょうか? 安原こどもクリニックのサイトをみると次のような病状が発生するそうです(20)。

#すぐキレル
#摂食障害
#過食
#拒食
#パニック障害
# うつ
#睡眠障害(眠れない)
#寝覚めがはっきりしない
#筋収縮障害

ここで注意すべきは、セロトニンはメラトニンというホルモンの前駆体でもあるので(図9)、セロトニンが欠乏するとメラトニンも欠乏します。したがってセロトニン欠乏症なのかメラトニン欠乏症なのかは慎重に検討する必要があります。これらについてはおいおい調べていくことにします。

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参照

1)O’Connor JM: Uber den Adrenalingehalt des Blutes. Arch Exp Pathol Pharmakol (founding name of “Naunyn-Schmiederberg’s Arch Pharmacol”), vol.67, pp.195-232.(1912)

2)Rapport MM, Green AA, Page IH: Crystalline serotonin., Science,vol.108, pp.329-330.(1948)

3)Rapport MM: Serum vasoconstrictor (serotonin). V. The presence of creatinine in the complex: a proposed structure of the vasoconstrictor principle. J Biol Chem,
vol.180, pp.961-969.(1949)

4)Erspamer V, Asero B: Identification of enteramine, the specific hormone of the enterochromaffin cell system, as5-hydroxytryptamine. Nature, vol.169, pp.800-801. (1952)

5)Welsh JH: Excitation of the heart of Venus mercenaria.Naunyn-Schmiedebergs Arch Exp Pathol Pharmakol,vol.219, pp.23-29.(1953)

6)Welsh JH, Taub R: The action of acetylcholine antagonists on the heart of Venus mercenaria. Br J PharmacolChemother, vol.8, pp.327-333.(1953)

7)Falck B, Hillarp N. A, Thieme G, Torp A: Fluorescence of catechol amines and related compounds condensed with formaldehyde. J Histochem Cytochem,vol.10,pp.348-354.(1962)

8)Peroutka SJ, Snyder SH: Multiple serotonin receptors:differential binding of [3H]5-hydroxytryptamine, [3H]lysergic acid diethylamide and [3H]spiroperidol. Mol Pharmacol, vol.16, pp.687-699.(1979)

9)S. Jähnichen,  https://en.wikipedia.org/wiki/5-HT_receptor

10)G Hassaine et al.,  Protein Data Bank,  https://www.rcsb.org/structure/4PIR

11)日本血栓止血学会用語集 https://www.jsth.org/glossary_detail/?id=263

12)Kilty JE, Lorang D, Amara SG. Cloning and expression of a cocaine-sensitive rat dopamine transporter. Science. 1991; 254(5031):578–579. [PubMed: 1948035]

13)https://en.wikipedia.org/wiki/Monoamine_transporter

14)Jacob Eriksen,  PhD thesis - Københavns Universitet  (2009)

15)Welsh JH, Taub R: The action of acetylcholine antagonists on the heart of Venus mercenaria. Br J Pharmacol Chemother, vol. 8, pp. 327–333.,  (1953)

16)Twarog BM: Responses of a molluscan smooth muscle to acetylcholine and 5-hydroxytryptamine. J Cell Physiol, vol. 44, pp. 141–163., (1954)

17)Patricia Mack Whitaker-Azmitia., The Discovery of Serotonin and its Role in Neuroscience., Neuropsychopharmacology., vol. 21, no. 2S,
(1999)
https://www.nature.com/articles/1395355

18)Twarog BM, Page IH: Serotonin content of some mammalian tissues and urine and a method for its determination., Am J Physiol, vol. 175, pp. 157–161., (1953)

19)Manfred Göthert., Serotonin discovery and stepwise disclosure of 5-HT receptor complexity over four decades. Part I. General background and discovery ofserotonin as a basis for 5-HT receptor identification., Pharmacological Reports, vol.65, pp.771-786 (2013)
http://www.if-pan.krakow.pl/pjp/pdf/2013/4_771.pdf

20)http://www.y-c-c.jp/drbear/?p=41

 

 

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2019年4月28日 (日)

バルサ 2018~2019シーズンのリーガを制覇

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5月を待たずにバルサはリーガ優勝を確定しました。

金賞: リオネル・メッシ 文句なし

銀賞: マルク=アンドレ・テア・シュテーゲン スーパセーヴはバルサを救いました

特別賞: クリスチャーノ・ロナウド 彼が去り、レアル・マドリーは死んだ

次のターゲットはもちろんリバポー

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2019年4月27日 (土)

大野-都響 ラフマニノフ「交響的舞曲」@サントリーホール2019・4・26

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冬に逆戻りしたような寒々とした霧雨の日。今日の都響プログラムに合わせたような天気です。
指揮者は大野さん、コンマスは四方さん、サイドはマキロンです。7割くらいの入りです。後半は8~9割になったかな。平日はまあこんなもんでしょう。

シベリウスの「交響曲第6番」は意外にもリハ不足でうまくいってない部分がありましたし、どんな演奏がしたいのかよくわからない部分もありました。幻想交響曲で燃え尽きたのかなと思いましたが、後半の交響的舞曲(ラフマニノフ)で一気に盛り返しました。

R.シュトラウスの「メタモルフォーゼン」、ラヴェルの「ラ・ヴァルス」、ラフマニノフの「交響的舞曲」などはいずれも世界大戦の残虐と破壊を背景に、作曲者本来の芸風を離れた特異でシリアスな音楽です。これらは戦争経験者でなければ深く理解することはできない作品群だと思いますが、私は私なりに彼らの世界に没入します。

交響的舞曲は聴き進むにつれて、軍の行進、人々のうめきと叫び、爆弾の炸裂、恐怖と嘆き、死と破壊、鎮魂と祈りで埋め尽くされてくる、暗く激しい異様な音楽で、ラフマニノフらしい甘美なメロディーなどどこにもありません。大野-都響は全力で爆演です。この演奏会に参加した楽団員・エキストラ全員が力を出し切った感がありました。このような演奏をしてくれると、都響は本当に生きていくよすがになります。大野-都響に感謝。

こんな音楽です。
https://www.youtube.com/watch?v=aejZf3Y75JM

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2019年4月24日 (水)

Big Question: つるうちはな「一緒にいようよ」

つるうちはな「一緒にいようよ」
https://www.youtube.com/watch?v=HSA_AxEK3CQ

これはただプライベートを自撮りして YouTube に出したものではなく、オフィシャルMVです。ですからもちろんCDは販売されています。
こちら

出演しているのは本物のご主人だそうで、そこから想像されるのは、歌の内容が完全にプライベートと一致しているということです。

こんなのアリ???  ちょっと怖い。

つるうちはなさんが天才であることは認めますが・・・・・。

私小説を書いている小説家は、ペンネームを使って、サイン会などをやらなければ読者と接触がないわけですから、その小説の世界そのものが架空を装うことすらできますが、ライヴを主要な活動とするミュージシャンはそうはいかないでしょう。私小説シンガーソングライターがいないのは当然ですが、それをやりきったとすればすごいことです。私は作品の中にプライベートが垣間見えるというくらいが芸術のあるべき姿だと思いますし、多くの人はそう思っているのではないでしょうか。

熊木杏里のように旦那のことはかけらも話題にしないというのも、それはそれで物議を醸すかもしれませんが。

つるうちはな
オフィシャルウェブサイト:https://tsuruuchihana.hanatopops.com/

 

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2019年4月21日 (日)

大野-都響 ベルリオーズ「幻想交響曲」@東京芸術劇場2019/4/20

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気持ちの良い晴天の土曜日。今シーズン最初の都響定期で池袋にでかけました。マエストロ大野の指揮でコンマスは矢部ちゃん。雨男なのによく晴れにしてくれました。サイドはゆづき。昨年入団したばかりのヴィオラの西さんが、2列目で弾いているのが目立ちました。

ソリストはルガンスキーで、今シーズン最初の曲はグリーグのピアノコンチェルト。ルガンスキーは適度にやわらかい音色で、人間味の濃いロマンティックな演奏です。都響のさわやかなサポートもすばらしく、ハートフェルトなコンチェルトでした。満場の喝采に答えてのアンコールはメンデルスゾーンの無言歌からop.85-4 「悲歌」。

休憩後の幻想交響曲はおそらくマエストロ大野の18番らしく、冒頭から怖いくらい整頓された弦楽アンサンブルで背筋がゾクゾクしました。大植イングリッシュホルンと広田オーボエ(バンダ)の応答は聴き所です。私は見てなかったのですが、公開リハーサルではドアの開け方をいろいろトライしていたそうです。そうした細かい努力もあってか、「野の風景」はとてもいい雰囲気でした。「断頭台への行進」も迫力満点。そして圧巻は「ワルプルギスの夜の夢」。まるで蝙蝠の大群が押し寄せるような冒頭から、ホラーと狂乱の宴を満喫しました。

今日の演奏はロリン・マゼール指揮、バイエルン放送交響楽団の名演(1)にも匹敵する超絶の演奏だったと思います。マイクが林立していたので録音していたのでしょう。今シーズンもやってくれますね 都響!

1) https://www.youtube.com/watch?v=dhwfOeJNBlM

 

 

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2019年4月19日 (金)

クリスパー/キャス9 遺伝子編集への道

遺伝子編集が最近巷で話題になっているようなので、2年半ほど前に書いた記事を再掲することにしました。

遺伝病は遺伝子のたった一組の塩基対の異常によっても発生し、それが原因で落命するということもあり得ます。有名なのは鎌形赤血球貧血症で、一対の塩基対の異常によってヘモグロビンベータのグルタミン酸がバリンに代わり、ヘモグロビンの機能が低下して貧血になります。どの遺伝子のどの塩基対が変異をきたしても病気になる可能性があるので、遺伝病のバラエティは無数にあります。

これらの遺伝子を正常にもどして病気を治療するというのは、分子生物学者にとってのひとつの夢でした。当初考えられたのは、レトロウィルスベクターを使って正常な遺伝子を細胞に注入するというやり方でした。

しかしそこで予想もしなかった事態が発生しました。まず1999年にゲルシンガー事件というのがおこりました。患者のゲルシンガー氏の免疫系がベクターに異常に強い反応を起こして、患者が死亡してしまったのです。2000年代のはじめには、X連鎖重症複合型免疫不全症(SCID-X1)と呼ばれる疾患に対して、20人の小児患者が遺伝子治療を受けましたが、そのうちの5人が白血病を発症し、1人が死亡するという事件が起きました。この原因は患者のゲノムに挿入された治療用遺伝子が「がん遺伝子」を活性化したためと考えられています(1、2)。現在ではレトロウィルスベクターのかわりに、より安全性を担保されたレンチウィルスベクターが用いられ、ウィルスベクターによる遺伝子治療が再出発しています(3)

しかしこのようなウィルスベクターによる治療にはいつくか問題点があります。ひとつは遺伝子が挿入される場所を指定できないので、何が起こるか判らないという怖さがあること。いまひとつはハンチントン病のように、変異遺伝子が生成する異常タンパク質が、正常なタンパク質の作用を妨害するような場合には無効であることです(4)。したがって、そのようなウィルスベクターによる治療に危惧を抱いていたグループの中では、前稿でとりあげたカペッキやスミティーズの相同遺伝子組み換え技術によって、異常遺伝子を正常遺伝子に組み換えるという可能性を追求しようという機運がひろがっていました。

そもそも相同遺伝子組み換えというのは、真核生物では主に減数分裂の時におこる現象ですが、どのようなメカニズムで行なわれるのでしょうか? このそもそも論に取り組んだのがジャック・ショスタクです。彼はテロメア・テロメラーゼ関連でノーベル賞を受賞しましたが、それ以外の仕事でもその天才ぶりを遺憾なく発揮しました。

DNAは常に放射線・紫外線・化学物質などにさらされており、日常的に損傷を受けています。損傷のタイプは大きく分けて二つあり、ひとつは1本鎖の切断で、これは修復機構が数多く知られています(5、6、図1)。いまひとつは2本鎖の切断で、1本鎖の切断の場合と異なり、断点でDNAが生き別れてしまうおそれがあるという生命にとって極めて危険な状況が発生します(図1)。しかし生命はあえて損傷時以外にも、減数分裂時には染色体の組み換えを行なって、遺伝子のシャフリングを行なっています。そのためには2本鎖の切断と修復が必要です(図1)。

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ショスタクらは1983年に、2本鎖切断を修復する機構のモデル(仮説)を発表しました(7、図2)。今見てみると非常に味わい深いモデルだと思いますが、発表された当時はあまりに都合の良いことを単純につなぎ合わせたような気がして、信じ難い感じがしました。多くの研究者が当時はそう思っていたのではないでしょうか。しかし現在では着々とその正しさが証明されつつあります(8)。2本鎖の断点から、まず1本鎖が断点の5’側からエクソヌクレアーゼによってかじられ(タンパク質がとりつくスペースを空けるためでしょう)、かじられなかったもう1本の鎖にRAD51(図2の赤丸)というタンパク質がとりつきます。これとRAD54(図2のオレンジ楕円)などが協力して相同染色体の対応部位をさがしてとりつきます。ここで相同染色体にある塩基配列を利用して図2のような修復を行ないます。結果的に染色体の組み換えが行なわれていることに注意して下さい。修復に利用された相同染色体側から見れば、染色体の一部が切り取られて移動しただけですが、2本鎖切断を受けた側の染色体では、極めて複雑なプロセスがあることがわかります。このプロセスの全貌はまだ解明されていません。

重要なのは、生物が本来持っている遺伝子組み換え機構を発動するには、DNA2本鎖切断、相同染色体、DNA加工酵素、相同部位を探すために必要なタンパク質、の4者が必要だということです。

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DNAの2本鎖修復が、切断を受けたDNA以外のDNAを利用して行なわれることの証拠をはじめて示したのはマリア・ジャシンらでした。彼女らは18塩基配列を認識して2本鎖DNAを切断する特殊なエンドヌクレアーゼをマウスに導入し(マウスにはこの18塩基配列がないため、ずっと発現していても何もおこらない)、18塩基配列をマウスゲノムに埋め込むとともに、この配列に相補的なDNA断片を供給すると、約10%の細胞が相同組み換えによってDNAを修復することができました(9)。

この記事の主役であるジェニファー・ダウドナはショスタクの研究室で博士号を得ているので、当然相同遺伝子組み換えには関心を持っていたはずですが、ポストドクはコロラド大学のトム・チェックの研究室でリボザイムの研究を行なっていました。しかし彼女が就職してから最初に取り組んだのは、「細菌の免疫機構」というテーマでした。

参照(4)によると、2006年のある日会ったこともないジリアン・バンフィールド(ジル)という研究者から電話がかかってきて、共同研究のオファーがあったそうです。よくわけがわからなかったそうですが、ダウドナはその熱意にほだされて会って話を聴くことにしました。ジルはあらゆる細菌DNAが規則的にとびとびに並んだクラスター状の回文反復配列を持っており、その反復配列の間に異なる配列がはさまれているという話をしました(図3、灰色部が反復配列、赤・青・緑がそれぞれ異なる配列)。

この回文反復配列は、もともと別の大腸菌遺伝子の研究をしていた石野良純がその隣接領域に発見して報告していたものです(10、図3の赤枠の中)。当時はこの配列の重要性に誰も気づきませんでしたが、かなり後になって、この配列が多くの細菌・古細菌にみられるということをフランシスコ・モヒカらが報告しました(11)。ウィキペディアによれば、配列決定された原核生物のうち真正細菌の4割と古細菌の9割に見出されているそうです。この配列は2002年にルート・ヤンセンらによってCRISPR(クリスパー=Clustered Regularly Interspersed Short Palindromic Repeats)と命名され、この近傍にはCAS遺伝子群(CRISPR-associated genes)が存在することも明らかになりました(12)。

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ダウドナがジルに会う少し前に、アレグザンダー・ボロティンらが、反復配列にはさまれた赤・青・緑の領域がウィルスの塩基配列とホモロジーがあることを発表していました(13)。さらにジルはダウドナにマカロヴァらの最新の論文を見せ、そこにはクリスパーが細菌の免疫機構のひとつであることが示唆されていました(14)。 ダウドナは自分がそれまで研究していたRNA干渉(mRNAの相補配列をもつRNAが転写を制御する機構)が、原核生物の免疫に関与しているという話に驚愕し、ただちに食いつきました(4)。ダウドナの本には、海中の細菌の40%が毎日ウィルス感染によって死んでいると書いてあります。細菌にはすごい増殖能力があるのでウィルス感染なんて「へ」でもないというわけにはいかないようです。

ちょうどその頃、ロドルフ・バランガウらはウィルス抵抗性を獲得した細菌のクリスパーを調べて、新規にそのウィルスのゲノム配列がスペーサー部にコピーされていることを発見し、クリスパーが細菌の獲得免疫をになう機構であることを証明しました(15)。この免疫機構が素晴らしいのは、いったん獲得するとそれが子孫にも受け継がれるという点です。

2008年になりスタン・ブロウンズらは、まずクリスパー全体が転写され、次に転写されたRNAがリピート部分でRNA分解酵素によって切断されて、各スペーサー部分と相補的なRNA分子が生成されることを示しました(図4、16)。この短いRNAはウィルスゲノムと相補的な構造をもっているため、ウィルスを不活化することができると考えられます。しかしそのメカニズムはそのようなものなのでしょうか。最近の研究ではこのメカニズムは大きくわけて大腸菌などに適用される I 型と レンサ球菌などに適用される II型があることがわかっています。

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ダウドナの研究室では2011年頃までは主に特異性の低いクリスパー I 型について研究していたのですが、プエルトリコのカフェで偶然エマニュエル・シャルパンティエと出会って共同研究を始めた頃から、特異性の高い II 型の研究に重心を移しました(4)。エマニュエルは II 型クリスパーシステムを持つレンサ球菌のCAS9を研究していて、この遺伝子の突然変異によって免疫機構が失われることをみつけていました。ダウドナ研ではエマニュエルの研究室の他各地から人材を集めてCAS9の機能分析を行ないました。中心となったのはダウドナ研のマーティン・イーネック(Martin Jinek) とシャルパンディエ研の クシシュトフ・チリンスキ(Krzysztof Chylinski)です(図5)。二人ともポーランド語を話せたので意思疎通はうまくいったようです。

当初はクリスパーRNAとCAS9でファージDNAを切断できると思っていたわけですが、実はそれ以外に tracrRNA(trans-activated RNA)というもうひとつの役者が必要であることがわかりました。このRNAはクリスパーRNAと相補配列をもち、ハイブリッドを形成してCAS9を分解すべきDNAの特定部位に導きます。PAM配列という生物種や関連分子種によって異なる特異配列が誘導に介在しています。CAS9がDNAの2本鎖をこじ開けると、クリスパーRNAがその片側と結合します。その状態でCAS9のふたつのヌクレアーゼサイトを同時に使って2本鎖の両方を同時に切断します(17、図5)。

ダウドナ研で tracrRNAとクリスパーRNA(crRNA)を人工RNAで接続し1分子(キメラ分子)に統合してもCAS9を切断部位に誘導できることが示され、図5のようにクリスパーをツールとして用いるときは、このようなキメラ分子を使うのが便利ということになりました(図5)。この人工キメラ分子はsgRNA(シングルガイドRNA)と名付けられました。

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図6はクリスパーの基礎研究を主導した3人の女性研究者です。彼女たちは研究者としてのみならずマネージャーとしても一流で、多額の研究費を得て大規模な研究室を維持し切り盛りしています。ちょっとバークレイのダウドナ研のサイトをのぞいてみましたが(18)、主要メンバーはほとんど中国系で驚かされます。まもなくノーベル賞を受賞しようかという研究室にもかかわらず、ポストドク、学生のなかに日本人がみあたらないのは残念です。CAS-クリスパーシステムのもう少し専門的または詳しい日本語解説をみたい方は(19)などを参照されるとよいでしょう。

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CAS-クリスパーシステム(sgRNA+Cas)と挿入用のDNAを使えば、正確な位置にDNAを挿入することができます(図7)。といっても遺伝子をまるごと挿入できるわけではありません。ダウドナはその著書のなかで「CRISPRは私たちに生命の分子そのものを思うままに書き換える手段を与え」と述べていますが、それはちょっと大げさです。たとえば2種類のsgRNAを用いてひとつの遺伝子を両端で切断してとりはずし、別の遺伝子と入れ換えるなどということはできません。ただ遺伝子に突然変異を導入する効率は飛躍的に進歩しました。

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CAS-クリスパーシステム(sgRNA+Cas)を使ってDNAを切断すると、2本鎖切断がおきるので、鋳型に依存しない通常不正確な修復機構によってDNAがつながります。この結果しばしば遺伝情報のフレームシフト(横ずれ)によってコードが意味をなさなくなり、遺伝子の機能が失われます(図8)。

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マウスの受精卵にCAS-クリスパーシステム(sgRNA+Cas)を注入し、胚盤胞まで培養して仮親に育てさせると(図9)、狙った遺伝子が図8のような機構で無効化し、ノックアウトマウスを作成できます。また同時にオリゴDNAを注入すると、そのオリゴDNAをゲノムDNAにとりこんだ動物ができます。たとえば突然変異を持つ動物を作成できます(20、図7)。

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ある遺伝子に変異を導入して病原菌のターゲットにならないように遺伝子を改変するというのは、CAS-クリスパーシステムの得意とするところです。うどんこ病に抵抗性のコムギなどは大きな成功でしょう(21)。このシステムでは狙った特定の位置に正確に変異を導入できるので、X線・ガンマ線・化学物質などを使ってランダムに導入された変異などとはわけが違う、素性のはっきりした品種改良であり、これは私達が慎重さを確保した上で受け入れるべきものでしょう。

ダウドナの本(4)は非常によくまとめられていて、著者の頭の良さをうかがわせますが、同時にクリスパーのプロパガンダの本でもあります。クリスパー/キャス9はもともとウィルスのDNAを破壊するためのシステムであり、特定の配列を認識してDNAを切断することはできますが、これを遺伝子編集というのはかなりおおげさな表現だと思います。編集と言うからには削除、追加、入れ替えが自在にできなければいけませんが、クリスパー/キャス9は遺伝子を無効化するのは得意ですが、追加や入れ替えはDMA2本鎖切断修復という極めて不完全なシステムに依存するため、まだまだ「編集」というにはほど遠い状況です。

クリスパーシステムが制限酵素のシステムと違うのは、ひとつはウィルスのDNA配列を記憶しておけるということ。もうひとつは制限酵素よりはるかに長い配列(20塩基)を認識できるので、自分のDNAを間違って切断する心配はない(したがってメチル化による保護は不要)ということです。

クリスパーシステムを用いた遺伝子治療を行なうには、プラスミドかウィルスにCAS-クリスパーを潜入させて、標的になる細胞にとりこませなければなりません。受精卵は大きいのでマイクロインジェクションで注入できますが、体細胞にはこのやり方は向いていません。このあたりがなかなか難しいところです。

参照

1)免疫不全症の遺伝子治療 AASJ
http://aasj.jp/news/watch/2281

2)遺伝子治療の現状と課題 PMDA科学委員会
https://www.pmda.go.jp/files/000156275.pdf

3)遺伝子治療の再来 北青山Dクリニック がん遺伝子治療センター
https://cancergenetherapy-dclinic.info/knowledge/treatment/457/

4)ジェニファー・ダウドナ、サミュエル・スターンバーグ著 櫻井裕子訳 「クリスパー 究極の遺伝子編集技術の発見」文藝春秋社(2017)

5)http://morph.way-nifty.com/grey/2016/11/post-4728.html

6)http://morph.way-nifty.com/grey/2016/12/post-1ebc.html

7)Jack W. Szostak , Terry L. Orr-Weaver , Rodney J. Rothstein , Franklin W.
Stahl., The double-strand-break repair model for recombination., Cell Vol. 33,
Issue 1,  pp. 25-35 (1983)
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0092867483903318

8)黒沢綾、足立典隆 ヒト細胞における DNA 二本鎖切断の修復 Isotope News  2014 年 5 月号 No.721、 pp.
8-14
https://www.jrias.or.jp/books/pdf/201405_TENBO_KUROSAWA_ADACHI.pdf#search=%27%E9%BB%92%E6%B2%A2%E7%B6%BE%E3%80%81%E8%B6%B3%E7%AB%8B%E5%85%B8%E9%9A%86%27

9)Philippe Rouet, Fatima Smih and Maria Jasin., Expression of a Site-Specific
Endonuclease Stimulates Homologous Recombination in Mammalian Cells., Proc.
NAS., Vol. 91, No. 13, pp. 6064-6068 (1994)
https://www.jstor.org/stable/2365114

10)Ishino, Y., Shinagawa, H., Makino, K., Amemura, M., and Nakata, A. (1987)
Nucleotide sequence of the iap gene, responsible for alkaline phosphatase
isozyme conversion in Escherichia coli, and identification of the gene product.
J. Bacteriol. 169, 5429-5433.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC213968/pdf/jbacter00202-0107.pdf

11)Francisco J. M. Mojica, Cesar Díez-Villaseñor, Elena Soria, Guadalupe
Juez., Biological significance of a family of regularly spaced repeats in the
genomes of Archaea, Bacteria and mitochondria., Molec. Microbiol., vol. 36,
Issue 1, pp. 244–246 (2000)
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1365-2958.2000.01838.x/full

12)Jansen R, Embden JD, Gaastra W, Schouls LM.,  “Identification of genes
that are associated with DNA repeats in prokaryotes”. Mol Microbiol vol. 43 (6):
pp. 1565–1575. (2002) doi:10.1046/j.1365-2958.2002.02839.x. PMID 11952905

13)Bolotin A, Quinquis B, Sorokin A, Ehrlich SD., Clustered regularly
interspaced short palindrome repeats (CRISPRs) have spacers of extrachromosomal
origin., Microbiology. vol. 151(Pt 8): pp. 2551-2261. (2005)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16079334

14)Makarova KS, Grishin NV, Shabalina SA, Wolf YI, Koonin EV., A putative
RNA-interference-based immune system in prokaryotes: computational analysis of
the predicted enzymatic machinery, functional analogies with eukaryotic RNAi,
and hypothetical mechanisms of action.,  Biology Direct, 1:7, (2006) 
doi:10.1186/1745-6150-1-7
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16545108

15)Rodolphe Barrangou et al., CRISPR Provides Acquired Resistance Against
Viruses in Prokaryotes., Science vol. 315, Issue 5819, pp. 1709-1712
(2007)
DOI: 10.1126/science.1138140
http://science.sciencemag.org/content/315/5819/1709.long

16)Brouns SJ et al., Small CRISPR RNAs guide antiviral defense in
prokaryotes., Science. vol. 321 (5891): pp. 960-964. (2008)  doi:
10.1126/science.1159689.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18703739

17)Jinek M, Chylinski K, Fonfara I, Hauer M, Doudna JA, Charpentier E., A
programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity.,

Science vol. 337(6096):  pp. 816-821. (2012)  doi: 10.1126/science.1225829.
Epub 2012 Jun 28.

18)http://rna.berkeley.edu/people.html

19)新海暁男  CRISPR-Casシステムの構造と機能 生物物理 vol. 54(5),pp. 247-252(2014)
https://www.jstage.jst.go.jp/article/biophys/54/5/54_247/_pdf

20)H Wang et al., One step generation of mice carrying mutations in multiple
genes by CRISPR/Cas-mediated genome engineering., Cell vol. 153 pp. 910-918
(2013)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3969854/

21)Yanpeng Wang et al., Simultaneous editing of three homoeoalleles in
hexaploid bread wheat confers heritable resistance  to powdery mildew., Nature
Biotechnology, vol. 32, pp. 947-952  (2014 ) DOI:
10.1038/nbt.2969

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2019年4月17日 (水)

プリンターの死

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Canon PIXUS MP980 というプリンター(写真)を10年以上使ってきましたが、ついに6C10という死の宣告が出て、動かなくなってしまいました。純正インクを全部セットしたばかりで、昨日まで元気だったのにショックです。

https://kidukilife.net/pc/canon6c10/

世の中には執念深い人がいて、このメッセージ「6C10」を消去して、機械はまだ正常だと誤解させるプログラムを考えた人もいるようで試してみましたが、それでも6C10は消えず。諦めました。

修理には1万円以上かかるようなので、買い換えざるを得ないかもしれません。ここ何年かのプリンター製品は進化しているというより、使い勝手が悪くなって退化しているような気配もあるので困ります。

https://hiroshi10010269.com/4768/

https://review.kakaku.com/review/K0000941959/ReviewCD=1210720/

プリンターの葬儀には、市役所に電話して廃棄の日程を決める、コンビニで粗大ゴミチケット(500円)を購入して貼り付ける、指定のゴミ置き場に指定日・指定時間に出すなどの作業が必要で、やるしかありません。

パソコンもそろそろウィンドウズ10に移行しないといけませんし、ときどき落ちるようになったので心配の種はつきません。

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2019年4月14日 (日)

バルサ 新戦力でウェスカとドロー

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ミッドウィークはオールドトラッフォードで、世界での人気をバルサと争うマンUと死闘。前半にスアレスのヘディングがショーの肩に当たってゴール。この有難い1点を守り切って、バルサはアウェイでの貴重な勝利を勝ち取りました。

テア・シュテーゲン、ピケ、ラングレのGK・CBは絶賛に値します。

https://www.youtube.com/watch?v=Sbxw5MqSdYw

そして土曜日のリーガは、カタルーニャのお隣のアラゴンでウェスカと対戦。マンUとの激戦で疲弊したバルサは控え選手総出場のシフトです。

試合は見るべきものもなく0:0のエンパテで終わりましたが、若い選手の顔とプレイが見られたのは新鮮でした。このなかから次世代のバルサを背負う選手が出てくることを期待します。

顔を覚えるための写真を貼っておきます。ムリージョはコロンビア、ヴィダルはチリ、ワゲはセネガルの選手です。その他スペイン・ドイツ・フランス・ブラジルの選手もいて国際色豊かでした。

アレニャーもこのメンバーでやるのははじめてとあって、全くまとめられません。個々の判断と技術で局面をつくっていくという原始的なサッカーでは、さすがに勝てませんでした。ただバルサにはめずらしい3バックを、初めてのメンバー(ウムティティ・ムリージョ・トディボ)で組んで0点に抑えたのはよかったかな。

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トディボはとてもスポーツ選手とは思えない柔和な顔です。リキ・プッチは素晴らしいイケメンで、活躍すれば人気が出そう。デンベレはどうみてもコメディアンの顔。

 

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2019年4月11日 (木)

アグーチ (agouti) 遺伝子の機能

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猫の縞模様を発現する遺伝子はいろいろ知られています。いわゆる縞模様を形成するマックレル遺伝子、アメショーのようなクラシックタビーの形成に関与する遺伝子、スポット(斑点)をつくる遺伝子、アビシニアンやソマリのような縞模様を部分化するティックド遺伝子、そして様々な縞模様に関与するアグーチ遺伝子などがあります。

アグーチの語源はアグーチという天竺ネズミの種の名前で、写真のようにフェオメラニン(橙)とユーメラニン(黒)のまだら模様の生物です。この動物の体毛は写真の右下の挿入図のように、1本の毛の一部ではフェオメラニン優勢、一部はユーメラニン優勢となっており、1本の毛がまだら模様になっています。猫を含む他の動物でも、アグーチ遺伝子型がAAまたはAaとなっている個体はこのような毛を持っています。うちのサラとミーナも持っています。

ところがこの写真の動物を見ても、ヒゲ(Vibrissa)はアグーチになっておらず黒一色です。これが不思議です。私はヒゲがアグーチになっている生物をみたことがありません。サラとミーナもヒゲは白一色でアグーチにはなっていません。猫はすべて白ヒゲかというとそんなことはなくて、私はペットショップで黒ヒゲの猫を見たことがあります。

確かにヒゲの毛根は、ヒトのようにその感覚毛としての機能を失っている種を除いて、すべて血液のプールのような個室に収納されていて、そこに神経が伸びてきて動きを感知するようにできているので、普通の毛根とは異なります。しかしその構造の違いとアグーチになるかならないかはさっぱり結びつきません。

アグーチ遺伝子は毛と脳で発現していることが知られていて、毛ではアグーチカラーを誘導する作用があることがわかっていますが、脳では何をしているのでしょうか? ヒトでは体毛ではアグーチ遺伝子の発現がなく、したがって縞模様のヒトは存在しませんが、脳では発現しているようで遺伝子がないわけではありません。

最近理研では野生に近いマウスを使って、クリスパー/キャス9という技術でアグーチ遺伝子を無効化すると、性格がおとなしくなり、まるで実験用マウスのようにヒトを避けないようになったという研究結果を得たそうです。さらに調べると、このマウスの中脳でドーパミントランスポーター遺伝子の発現が上昇していることがわかりました。これが性格の変化に関係しているようです。

http://www.riken.jp/pr/press/2017/20170214_3/

ただ猫の場合、アグーチ遺伝子が発現していない(aa)黒猫などが特に人なつこいという結果は得られていません。

https://sippo.asahi.com/article/11928822

アグーチ遺伝子がつくるタンパク質は研究用に販売されています。脳に注入すると食欲が増進するようです。

https://labchem-wako.fujifilm.com/jp/product/detail/339-43661.html

 

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2019年4月 8日 (月)

北総の桜 2019

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北総の桜もようやく満開となりました。今年は1週間以上東京より遅い満開です。私達にとっては毎年のことですが、知らない人を案内すると歓声を上げたりするので、それなりに立派な並木道だと思います。上野の桜などに比べると、木が若いので勢いがあります。

ただあまり配慮なく、近接した位置に街灯を配置したため、桜で街灯が隠されるうえにライトアップ効果もゼロです。

私のフェイバリットである熊木杏里も自作の Love letter~桜~ という名曲をリリースしていますが、コブクロの「桜」のカバーも素晴らしいと思います。

熊木杏里 - 「桜」(コブクロ 「桜」 のカバー)
https://www.youtube.com/watch?v=NAnBxv8hJU0

熊木杏里 - Love letter ~桜~
https://www.youtube.com/watch?v=KNmNITPIJYE

あいみょんも底知れぬパワーで、「ハルノヒ」というバラードを歌う
https://www.youtube.com/watch?v=pfGI91CFtRg

昔北千住で草野球をやったことがあります。草野球といってもちゃんとユニフォームにスパイクで、めちゃくちゃに気合いを込めて。ただ荒川の河川敷がぐちゃぐちゃに湿っていて守りにくいのなんの。

 

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2019年4月 4日 (木)

やぶにらみ生物論124: ドーパミン

ドーパミンは前記事「アドレナリンとノルアドレナリン」でも示したように、生体内ではチロシンからドーパ(L-ドーパ)を経て合成されますが(1、図1)、これ以外のマイナーな別経路も発見されています(2)。いずれにしてもアドレナリン生合成のための中間生成物という位置づけであって、ドーパミン自体が生理的に重要な作用をもっているとは、20世紀半ばまでは考えられていませんでした。

 

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モンタギュー(図2)は人を含む数種の生物の脳などの組織にドーパミンが存在し、これはアドレナリンやノルアドレナリンのように季節によって変動することはないと報告しました(3)。この1957年の論文がドーパミン自体の意義に関する最初の報告とされています(4)。カールソン(図2)らもモンタギューに遅れて報告していますが、彼らの報告にはモンタギューの論文は引用されていません(5、6)。データもきちんと示されておらず、おそらく慌てふためいて学会アブストラクトのような論文を書いたものと思われます。これはフェアーな態度ではありませんが、その後カールソンはドーパミンなど神経伝達物質の機能に関して詳細な研究を行ない、2000年にノーベル生理学医学賞を受賞しました(7)。彼が1994年に日本国際賞を受賞した際の講演要旨が日本語で読めます(8)。

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ファルクとヒラープはファルク・ヒラープ蛍光法というモノアミンを高精度で検出する方法を開発し(9、図2)、モノアミンが神経伝達物質であることの証明に絶大な貢献をしました。ノーベル委員会もカールソンにノーベル賞を授与する際に「It was not Arvid Carlsson who had discovered that dopamine is a signal substance in the central nervous system」と述べているそうです(10)。ファルク・ヒラープ法による研究の実例をひとつ引用しておきます。この論文では、ジュウシマツの膵臓に3種のモノアミン含有細胞が存在することが示されています(11)。

ホーニケヴィツはパーキンソン病の原因が、脳におけるドーパミンの欠乏によるものであることを証明しました(12、13、図2)。またL-ドーパの投与によって症状が改善されることを示しました(14)。ドーパミンは脳-血液関門を通過できませんが、L-ドーパは通過できるので、脳にドーパミンを与えたいときには前駆体であるL-ドーパを投与します。

ドーパミンもアドレナリンやノルアドレナリンと同様、その受容体は7回膜貫通型3量体Gタンパク質共役型受容体(GPCR=GTP-binding protein-coupled receptor )です(15、16、図3)。なので何が起こるかという引き金はGタンパク質のαサブユニットで、ドーパミン受容体の場合、αサブユニットがs型の場合アデニル酸シクラーゼの活性を上昇しさせることによってcAMP 濃度が上昇し、i型の場合アデニル酸シクラーゼの活性を抑制し、フォスフォジエステラーゼの活性を上昇させることなどによって cAMPが分解されるなどの反応で、その濃度は低下します。

なおドーパミンのトランスポーターは特異性の低いモノアミントランスポーターとされているので、これについては別項で取り扱うことにします。

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ドーパミンの受容体にはD1型~D5型があり、このうちD1・D5型にはGαsが結合しており、D2~D4型にはGαiが結合しています。ドーパミンが受容体に結合することによって、これらのGタンパク質が細胞質にリリースされて機能を発揮します。すなわちドーパミン自体がどのような生化学反応のカスケードがおこるべきかを指定するわけではなく、受容体が指定するのです。ですからどの部域の細胞がどんなGPCRを持っているかというタイプの分布の問題が大きな意味をもつことになります(図4、図5)。

これはドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンの合成経路が直接繋がっていることを考えれば当然とも言えます。つまりアドレナリンを大量に合成すると、必然的にドーパミンとノルアドレナリンも大量に合成することになってしまうからです。

Gαsは受容体タンパク質のC末に、Gαiは5番目と6番目の膜貫通部位の間で細胞質に露出しているループの部分に結合していることがわかっています(図4)。ドーパミンが受容体に結合するとGαは結合しているGDPをGTPに変換し、Gβ・Gγから遊離してフリーとなり、細胞質内を移動して機能を行使します。

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GPCRはヒトゲノムのなかに800種類以上の遺伝子が存在し、中には機能がまだわかっていないものもあります(16)。Gタンパク質の中でGαだけが機能を果たしているのではなく、Gβ・Gγもそれぞれ機能を果たしていると思われますが、αタイプと比べるとまだ未知の部分が多いようです。

脳のドーパミン受容体がそれぞれどんな役割を果たしているかのリストを Anmol Bhatia と Abdolreza Saadabadi が表にまとめているので(17)、そのまま図5に示しますが、どんな手順で、どんな経路を経てこのような機能に繋がっているのかは脳科学の中心課題のひとつでしょう。

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Gαsの機能として最もよく知られているのは、アデニル酸シクラーゼを活性化してcAMPの濃度を上昇させることです(図6)。cAMPが細胞外からの情報伝達物質のメッセージによって細胞内の生化学的プロセスを変動させる、いわゆるセカンドメッセンジャーの役割を果たしていることを明らかにしたエール・サザランドは1971年にノーベル生理学医学賞を受賞しました。彼は貧しい農家の出身で出身大学も無名ですが、運良くセントルイスのワシントン大学の大学院でカール・コリ教授の薫陶をうけることによって未来が開けました(18)。第二次世界大戦では軍医を務めましたが、終戦後も医師にはならず研究の道に進み、cAMPの発見と機能の解明に成功しました。彼はノーベル賞受賞講演の中で「Cori convinced me, not so much by anything he said so much as by his example, that research was the right direction for me to take」と述べています(18)。

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アデニル酸シクラーゼ(またはアデニリルシクラーゼ)は12回膜貫通タンパク質で、N末・C末ともに細胞質側に出ています。アデニル酸シクラーゼには多くのアイソフォームがあり、それぞれGαsで活性化されたり、Gαiで抑制されたりするようです(19)。

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cAMPの作用で最もよく知られているのはプロテインキナーゼAの活性化です。Gタンパク質の影響でアデニル酸シクラーゼの活性が高まり、cAMPの濃度が上昇すると、不活性複合体を形成しているプロテインキナーゼAの制御タンパク質にcAMPが結合して、活性化されたプロテインキナーゼAが複合体から分離してさまざまなタンパク質のリン酸化をおこないます(20、図8)。ただ複合体が解体されるほどcAMPの濃度が高くない場合でも、ある程度の濃度に達すると複合体を形成したまま活性を発揮するとされています(21)。

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さて私達はドーパミンという部屋の扉を開いたばかりですが、ドーパミン研究の歴史とは切っても切れない関係にあるパーキンソン病について、最後にもう少し触れておきます。パーキンソン病は19世紀の初頭にジェームズ・パーキンソンによって報告された病気で、ふるえ、動作や姿勢の異常、筋固縮などがその症状です。20世紀の半ば以降になって、前記したホーニケヴィッツやその他の研究者の努力により、その原因が中脳黒質のドーパミン産生細胞の減少によることが明らかとなってきました(22)。実際L-ドーパの投与により症状は改善されます(23)。ただ長期にわたって投与すると、効かなくなったり逆に悪化する恐れもあります(23)。ドーパミンD1受容体を介する情報伝達の消失が、パーキンソン病の症状の一つである「無動」を引き起すという報告があります(24)。

パーキンソン病の存在によって、ドーパミンの機能が明らかになったという側面はあります。ただそれは入口と出口がわかったというだけで、途中のメカニズムはまだまだわからない点が多いと思います。判明した部分についてはこのあとまた取り上げる機会があると思います。このほか昔からドーパミンが統合失調症にかかわっているという説(ドーパミン仮説)がありますが、この関係についてもまだまだわからない点が多く残されています(25)。このブログでも宿題として残しておきましょう。

参照

1)やぶにらみ生物論123: アドレナリンとノルアドレナリン
http://morph.way-nifty.com/grey/2019/03/post-3143.html

2)ドーパミン:
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%89%E3%83%BC%E3%83%91%E3%83%9F%E3%83%B3

3)K.A. Montagu, Catechol Compounds in Rat Tissues and in Brains of Different Animals. Nature vol.180, pp.244-245 (1957) 
https://www.nature.com/articles/180244a0

4)Kathleen Montagu: 
https://en.wikipedia.org/wiki/Kathleen_Montagu

5)A. Carlsson, M. Lindqvist, T. Magnusson., 3,4-Dihydroxyphenylalanine and 5-Hydroxytryptophan as Reserpine Antagonists., Nature, vol. 180, p.1200 (1957)

6)A. Carlsson et al., On the presence of 3-hydroxytyramine in brain. Science vol. 127, p. 471 (1958)
http://science.sciencemag.org/content/127/3296/471.1.long

7)The novel prize. Avid Carlsson Biographical. 
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2000/carlsson/biographical/

8)1994年 日本国際賞受賞記念講演会 脳におけるドパミンの研究: 過去、現在及び将来
アーヴィド・カールソン博士
http://www.japanprize.jp/data/prize/summary/1994_j.pdf

9)Falck B, Hillarp N-Å, Thieme G, Torp A.,  "Fluorescence of catechol amines and related compounds condensed with formaldehyde" .   J. Histochem. Cytochem. vol. 10 (3): pp. 348–354. doi:10.1177/10.3.348 (1962)

10)Nils-Åke Hillarp
https://en.wikipedia.org/wiki/Nils-%C3%85ke_Hillarp

11)Katsuko KATAOKA, Keisuke SHIMIZU and Junzo OCHI., Fluorescence Histochemical Demonstration of Monoamine-Containing Cells in the Pancreas of the Finch, Uroloncha striatavar. domestica. A Preliminary Study., Arch. histol. jap., Vol. 40, No. 5, pp. 431-433 (1977)
https://www.jstage.jst.go.jp/article/aohc1950/40/5/40_5_431/_pdf

12)Hornykiewicz O. Topography and behaviour of noradrenaline and dopamine (3-hydroxytyramine) in the substantia nigra of normal and Parkinsonian patients.(In German) Wien Klin Wochenschr 1963;75:309-312.

13)Hornykiewicz O. Dopamine (3-hydroxytyramine) and brain function. Pharmacol Rev vol. 18: pp. 925-964. (1966)

14)Oleh Hornykiewicz., Some Thoughts on Memories., The History of Neuroscience in Autobiography. Vol. 4, Ed. L. R. Squire, Academic Press (2004)

15)Missale C, Nash SR, Robinson SW,  Jaber M, Caron MG., Dopamine receptors: from structure to function., Physiol Rev. vol. 78(1): pp. 189-225. (1998)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9457173

16)足立 直子、齋藤 尚亮:  脳科学辞典 Gタンパク質共役型受容体
こちら

17)https://www.statpearls.com/kb/viewarticle/20660/

18)Earl W. Sutherland., Hormon Action (Nobel Lecture), December 11, 1971
https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/sutherland-lecture.pdf

19)https://en.wikipedia.org/wiki/Adenylyl_cyclase

20)https://courses.washington.edu/conj/gprotein/cyclicamp.htm

21)https://en.wikipedia.org/wiki/Protein_kinase_A

22)こちら

23)Neuroinfo Japan  脳神経外科疾患情報ページ
https://square.umin.ac.jp/neuroinf/medical/502.html

24)南部篤、知見聡美: ドーパミン神経伝達は、大脳基底核における運動情報伝達と、運動発現に不可欠
-ドーパミンD1受容体を介する情報伝達の消失が、パーキンソン病の「無動」を引き起す-
https://www.nips.ac.jp/release/2015/10/_d1.html

25)有波忠雄 脳科学辞典 ドーパミン仮説(統合失調症)
こちら

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2019年4月 2日 (火)

サラとミーナ215: パソコン画面を見るミーナ

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ミーナもサラたまに膝を欲しがることがあります。

何か一体感があっていいですね。

下町の飲食店に行くと、たまにお客さんの膝に座るのが好きなネコがいます。たとえそれがはじめてのお客さんであってもです。私の膝で眠ってしまったネコもいました。食べにくくて困ります。

ここしばらく@ニフティーはココログの編集システムの変更に伴うバグフィックスを行っているようですが、それが遅々として進みません。まあどこかに頼んでやってもらっているのでしょうが、日本のIT関連会社のレベルの低さにもあきれるものがあります。

中国に抜かれたなどと言う前に、自滅している感が強いです。なんとかかんとかつじつま合わせてブログを編集していますが、綱渡り感がなくなりません。

早くなんとかしてくれえ🏥🏥🏥


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2019年4月 1日 (月)

新元号「令和」にはスターリニズムの臭気がする

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「令」というのは国語辞典によれば  命令 布告 法令、いいつけ。 などという意味のようです。だとすれば、令和というのは政府の命令によって国家の平和がたもたれるという意味に解釈できます。これにはスターリニズムの臭気が感じられます。安倍政権らしいといえば「らしい」。赤松広隆はこれに抵抗しなかったのでしょうかね?

ほほう 石破茂も「令」という字に違和感を感じるそうな!
https://johosokuhou.com/2019/04/02/13481/

外国のマスメディアでは、日本の右傾化を示す表現だとされています
https://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20190401-00000018-jct-soci

しかるに日本のマスメディアは語感がいいとか、万葉集からの引用は望ましいなどと諸手を挙げての賛成とは驚きです。

 

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